Terapia fisica nella sclerosi multipla (RehaMS)

Le manifestazioni cliniche della sclerosi multipla (SM) indicano il coinvolgimento dei sistemi motori, sensoriali, visivi, cognitivi ed emotivi, nonché del sistema autonomo periferico (PAS). Le terapie modificanti la malattia (DMT) sono farmaci immunomodulatori progettati per smorzare la reazione immunitaria che si verifica nella SM. Infatti, si suppone che la patogenesi della SM si basi sulla rottura della tolleranza immunologica contro gli epitopi della mielina, che innescano una cascata infiammatoria che porta a infiammazione cronica, perdita assonale e neurodegenerazione. La popolazione di cellule T nella SM presenta diverse disfunzioni metaboliche, come le alterazioni della glicolisi che possono essere attenuate dai DMT. Gli studi sulla trasmissione sinaptica condotti sia su pazienti con SM, tramite stimolazione magnetica transcranica (TMS), sia su topi EAE, tramite registrazioni elettrofisiologiche di singoli neuroni, hanno mostrato una sinaptopatia precoce caratterizzata da un'alterazione delle trasmissioni glutamatergica e GABAergica. Tale sinaptopatia è indipendente dalla demielinizzazione ed è causata dall'infiammazione. È importante sottolineare che le misure di eccitabilità corticale TMS correlano positivamente con la disabilità nei pazienti con SM. Inoltre, esperimenti chimerici ottenuti incubando cellule T MS e fettine di cervello murino, indicano chiaramente che le cellule T guidano il danno sinaptico durante la SM, suggerendo che l'interferenza con il crosstalk cellule T-neuroni potrebbe essere un possibile bersaglio terapeutico.

A causa della complessità e dell'eterogeneità del decorso della malattia e dei sintomi clinici, la ricerca del trattamento personalizzato appropriato e la gestione della malattia rimangono un problema impegnativo. È sempre più riconosciuto che per trattare la SM è necessario un approccio multidisciplinare nel trattamento della SM, compresi gli interventi non farmacologici. La riabilitazione attiva o l'esercizio fisico si sono dimostrati efficaci nel miglioramento delle funzioni cardiovascolari, della capacità aerobica, della forza muscolare e delle prestazioni ambulatoriali, mentre alcuni dati indicano che altri risultati, come l'equilibrio e la depressione, possono essere influenzati positivamente dall'esercizio. I sintomi dello squilibrio simpaticovagale, come l'alterata variabilità della frequenza cardiaca (HRV), precedentemente dimostrato di dipendere dalla massa infiammatoria nella SM, possono essere modulati positivamente dall'esercizio, che è noto per regolare sia il sistema nervoso periferico che il sistema immunitario. Tuttavia, i meccanismi coinvolti negli effetti benefici dell'esercizio e l'impatto dell'esercizio sui tratti fisiopatologici della SM, in particolare quelli riguardanti l'asse immuno-sinaptico, sono ancora poco chiariti.

Questo studio longitudinale, interventistico e non farmacologico è progettato per arruolare 44 pazienti con SM e 30 controlli sani abbinati per sesso ed età al gruppo con SM. Il gruppo di pazienti con SM sarà sottoposto a un programma di riabilitazione convenzionale di 6 settimane. La terapia fisica verrà eseguita per 6 giorni/settimana per 6 settimane e consisterà in 3 ore di trattamento al giorno. Il programma riabilitativo sarà pianificato da un medico specializzato in medicina fisica e riabilitativa e consisterà in esercizi terapeutici sia passivi che attivi specificamente mirati a ripristinare o mantenere la flessibilità muscolare, l'ampiezza del movimento, l'equilibrio, la coordinazione dei movimenti, i passaggi e i trasferimenti posturali, e deambulazione. A seconda dello stato di disabilità del paziente, diversi esercizi terapeutici verranno eseguiti da fisioterapisti qualificati. L'intensità dell'esercizio sarà adattata al livello di disabilità del paziente. Inoltre, la terapia robotica avanzata come l'esoscheletro Lokomat® (Hocoma AG, Volketswil, Svizzera), Biodex® Stability System (BSS, Biodex, Inc, Shirley, NY), G-EO System™ (Reha Technology AG, Olten, Svizzera) e Indego® Therapy (Parker USA), sarà utilizzato per standardizzare il trattamento riabilitativo e ottenere indici di funzionalità motoria più oggettivi e sarà applicato secondo le indicazioni cliniche. Nello studio sono inclusi tre punti temporali (t) di valutazione: t0 (prima dell'inizio del periodo di riabilitazione), t1 (subito dopo la riabilitazione) e t2 (follow-up, dopo 8 settimane dalla fine della riabilitazione). L'efficacia terapeutica sarà valutata alla fine del programma di esercizi (t1) ripetendo le valutazioni eseguite a t0, che includono valutazioni neurologiche e psicologiche, insieme a misure dell'attività sinaptica cerebrale e della funzione vagale e immunitaria. A t2, l'analisi sarà limitata alle valutazioni neurologiche e psicologiche e alla funzione immunitaria. Pertanto, i campioni di sangue saranno raccolti a t0, t1 e t2 per studiare i cambiamenti nella funzione immunitaria che potrebbero correlarsi con i parametri clinici descritti come esiti primari e secondari nei diversi punti temporali.

L'analisi statistica sarà eseguita da IBM SPSS Statistics 15.0. I dati saranno testati per la distribuzione di normalità attraverso il test di Kolmogorov-Smirnov. Le differenze tra valori pre e post saranno analizzate utilizzando il test t di Student parametrico per coppie appaiate o, se necessario, il test Wilcoxon dei ranghi con segno non parametrico per coppie appaiate. I cambiamenti nelle variabili categoriali saranno valutati dal test di McNemar. L'analisi di correlazione sarà eseguita calcolando i coefficienti di Pearson o Spearman a seconda dei casi. I cambiamenti nelle variabili categoriali saranno valutati dal test McNemar. I dati saranno presentati come media (deviazione standard, ds) o mediana (25°-75° percentile). Il livello di significatività è stabilito a pag

Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito secondo i seguenti criteri. Supponendo che nei pazienti con SM i valori delle citochine, in particolare il livello di TNF dopo la terapia fisica, diminuiscano in modo simile a quanto mostrato nello studio di Hedegaard et al (2008). Sulla base di questi risultati, calcolando una differenza media tra valori pre e post esercizio di TNF pari a 1365,1 pg/ml (sd=2570), d=0,53, al fine di apprezzare un effetto moderato con una capacità statistica del 95% e ipotizzando un a a due code = 0,05 e applicando un Wilcoxon rank test per valori appaiati, i ricercatori stimano un numero totale di pazienti pari a 40. L'analisi è stata eseguita con il programma G * POWER v3.1.9.2. Considerando i possibili abbandoni, i ricercatori stimano di aumentare il numero di pazienti reclutati di una percentuale pari al 10%, ovvero 4 soggetti. Inoltre, utilizzando l'Analisi di potenza d=0.61, è stato calcolato che il numero di soggetti volontari sani da reclutare per lo studio dell'immunofenotipo e del secretoma sarà di 30 soggetti per gruppo sperimentale, per poter rifiutare l'ipotesi nulla che i due gruppi si equivalgono con una potenza di test del 95% e apprezzano una differenza di 1600,9 pg/ml tra le medie dei gruppi sperimentali (controllo sano vs MS) (deviazione standard pari a 2599), d = 0,61. La probabilità di errore di tipo I associato a questo test per questa ipotesi è del 5%.