Träningsterapi vid multipel skleros (RehaMS)

Kliniska manifestationer av multipel skleros (MS) indikerar involvering av motoriska, sensoriska, visuella system, kognition och känslor, såväl som perifert autonomt system (PAS). Sjukdomsmodifierande terapier (DMT) är immunmodulerande läkemedel som är utformade för att dämpa den immunreaktion som förekommer vid MS. MS-patogenesen antas faktiskt förlita sig på brytningen av immunologisk tolerans mot myelinepitoper, som utlöser en inflammatorisk kaskad som leder till kronisk inflammation, axonal förlust och neurodegeneration. T-cellspopulationen i MS uppvisar flera metaboliska dysfunktioner, såsom glykolysförändringar som kan försvagas av DMT. Studier av synaptisk överföring utförda på både MS-patienter, via transkraniell magnetisk stimulering (TMS), och EAE-möss, via elektrofysiologiska inspelningar av enstaka neuroner, visade en tidig synaptopati som kännetecknas av en försämring av glutamaterga och GABAergiska överföringar. Sådan synaptopati är oberoende av demyelinisering och orsakad av inflammation. Viktigt, TMS kortikala excitabilitetsmått korrelerar positivt med funktionshinder hos MS-patienter. Dessutom indikerar chimära experiment som inkuberade MS T-celler och murina hjärnskivor tydligt att T-celler driver synaptisk skada under MS, vilket tyder på att interferens med T-cell-neuronöverhörning kan vara ett möjligt terapeutiskt mål.

På grund av komplexiteten och heterogeniteten i sjukdomsförloppet och de kliniska symtomen är sökandet efter lämplig personlig behandling och sjukdomshantering fortfarande en utmanande fråga. Det erkänns alltmer att ett multidisciplinärt tillvägagångssätt i MS-behandling, inklusive icke-farmakologiska ingrepp, krävs för att behandla MS. Aktiv rehabilitering eller träning har visat sig vara effektiva för att förbättra kardiovaskulära funktioner, aerob kapacitet, muskelstyrka och ambulatorisk prestation, medan vissa data indikerar att andra resultat, som balans och depression, kan påverkas positivt av träning. Symtom på sympathovagal obalans, som förändrad hjärtfrekvensvariabilitet (HRV), som tidigare visat sig bero på inflammatorisk bulk vid MS, kan moduleras positivt av träning, som är känd för att reglera både det perifera nervsystemet och immunsystemet. De mekanismer som är involverade i träningsgynnsamma effekter såväl som effekten av träning på MS patofysiologiska kännetecken, särskilt de som rör den immunsynaptiska axeln, är fortfarande dåligt belysta.

Denna longitudinella, interventionella, icke-farmakologiska studie är utformad för att registrera 44 MS-patienter och 30 friska kontroller matchade efter kön och ålder till MS-gruppen. MS-patientgruppen kommer att genomgå ett konventionellt 6-veckors rehabiliteringsprogram. Sjukgymnastik kommer att utföras under 6 dagar/vecka under 6 veckor och kommer att bestå av 3 timmars behandling per dag. Rehabiliteringsprogrammet kommer att planeras av en läkare specialiserad på fysikalisk medicin och rehabiliteringsmedicin och kommer att bestå av både passiva och aktiva terapeutiska övningar specifikt inriktade på att återställa eller bibehålla muskelflexibilitet, rörelseomfång, balans, koordination av rörelser, posturala passager och förflyttningar, och ambulation. Beroende på patientens funktionsnedsättning kommer olika terapeutiska övningar att utföras av kvalificerade sjukgymnaster. Träningsintensiteten kommer att anpassas till nivån på patientens funktionsnedsättning. Dessutom avancerad robotterapi såsom Lokomat® exoskelett (Hocoma AG, Volketswil, Schweiz), Biodex® Stability System (BSS, Biodex, Inc, Shirley, NY), G-EO System™ (Reha Technology AG, Olten, Svizzera) och Indego® Therapy (Parker USA), kommer att användas för att standardisera rehabiliteringsbehandling och erhålla mer objektiva index för motorisk funktion och kommer att tillämpas enligt kliniska indikationer. Tre tidpunkter (t) för utvärderingar ingår i studien: t0 (innan rehabiliteringsperioden påbörjas), t1 (snart efter rehabilitering) och t2 (uppföljning, efter 8 veckor i slutet av rehabiliteringen). Terapeutisk effekt kommer att utvärderas i slutet av träningsprogrammet (t1) genom att upprepade utvärderingar utförda vid t0, som inkluderar neurologiska och psykologiska bedömningar, tillsammans med mätningar av hjärnans synaptiska aktivitet och vagal funktion och immunfunktion. Vid t2 kommer analysen att begränsas till neurologiska och psykologiska bedömningar och immunfunktion. Således kommer blodprover att samlas in vid t0, t1 och t2 för att studera förändringar i immunfunktion som kan korrelera med kliniska parametrar som beskrivs som primära och sekundära utfall vid de olika tidpunkterna.

Statistisk analys kommer att utföras av IBM SPSS Statistics 15.0. Data kommer att testas för normalitetsfördelning genom Kolmogorov-Smirnov-testet. Skillnader mellan för- och eftervärden kommer att analyseras med hjälp av parametrisk Students t-test för matchade par, eller om nödvändigt, icke-parametriskt Wilcoxon signed-rank test för matchade par. Förändringar i kategoriska variabler kommer att bedömas med McNemar-test. Korrelationsanalys kommer att utföras genom att beräkna Pearson- eller Spearman-koefficienter efter behov. Förändringar i kategoriska variabler kommer att utvärderas av testet McNemar. Data kommer att presenteras som medelvärde (standardavvikelse, sd) eller median (25:e-75:e percentilen). Signifikansnivån fastställs på sid

Provstorleksberäkning utfördes enligt följande kriterier. Förutsatt att hos MS-patienter minskar cytokinvärdena i synnerhet TNF-nivån efter träningsterapi på ett sätt som liknar det som visades i studien av Hedegaard et al (2008). Baserat på dessa resultat, beräkna en genomsnittlig skillnad mellan värden för TNF före och efter träning lika med 1365,1 pg/ml (sd = 2570), d = 0,53, för att uppskatta en måttlig effekt med en statistisk kapacitet på 95 % och anta en tvåsvansad a = 0,05 och tillämpar ett Wilcoxon ranktest för parade värden, uppskattar utredarna ett totalt antal patienter lika med 40. Analys utfördes med programmet G * POWER v3.1.9.2. Med tanke på eventuella avhopp uppskattar utredarna att antalet rekryterade patienter ökar med en procentsats motsvarande 10 %, vilket betyder 4 försökspersoner. Med hjälp av Power Analysis d=0,61 har det dessutom beräknats att antalet friska frivilliga försökspersoner som behöver rekryteras för studien av immunfenotypen och sekretom kommer att vara 30 försökspersoner per experimentgrupp, för att kunna förkasta nollhypotesen att de två grupperna är lika med en teststyrka på 95 % och uppskattar en skillnad på 1600,9 pg/ml mellan medelvärdena för experimentgrupperna (frisk kontroll vs MS) (standardavvikelse lika med 2599), d = 0,61. Sannolikheten för typ I-fel i samband med detta test för denna hypotes är 5 %.