Terapia de ejercicio en la esclerosis múltiple (RehaMS)

Las manifestaciones clínicas de la Esclerosis Múltiple (EM) indican la participación de los sistemas motor, sensorial, visual, cognición y emoción, así como el sistema autónomo periférico (PAS). Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) son medicamentos inmunomoduladores diseñados para amortiguar la reacción inmunitaria que ocurre en la EM. De hecho, se supone que la patogenia de la EM se basa en la ruptura de la tolerancia inmunológica contra los epítopos de mielina, que desencadenan una cascada inflamatoria que conduce a la inflamación crónica, la pérdida axonal y la neurodegeneración. La población de células T en la EM presenta varias disfunciones metabólicas, como alteraciones de la glucólisis, que pueden ser atenuadas por las DMT. Los estudios de transmisión sináptica realizados en pacientes con EM, mediante estimulación magnética transcraneal (TMS), y ratones EAE, mediante registros electrofisiológicos de neuronas individuales, mostraron una sinaptopatía temprana caracterizada por un deterioro de las transmisiones glutamatérgicas y GABAérgicas. Tal sinaptopatía es independiente de la desmielinización y está causada por inflamación. Es importante destacar que las medidas de excitabilidad cortical de TMS se correlacionan positivamente con la discapacidad en pacientes con EM. Además, los experimentos quiméricos obtenidos incubando células T de MS y cortes de cerebro murino indican claramente que las células T provocan daño sináptico durante la EM, lo que sugiere que interferir con la diafonía entre células T y neuronas podría ser un posible objetivo terapéutico.

Debido a la complejidad y la heterogeneidad del curso de la enfermedad y los síntomas clínicos, la búsqueda del tratamiento personalizado adecuado y el manejo de la enfermedad sigue siendo un desafío. Cada vez se reconoce más que se requiere un enfoque multidisciplinario en el tratamiento de la EM, incluidas las intervenciones no farmacológicas, para tratar la EM. Se ha demostrado que la rehabilitación activa o el ejercicio son efectivos en la mejora de las funciones cardiovasculares, la capacidad aeróbica, la fuerza muscular y el rendimiento ambulatorio, mientras que algunos datos indican que el ejercicio puede influir positivamente en otros resultados, como el equilibrio y la depresión. Los síntomas del desequilibrio simpatovagal, como la alteración de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV), que anteriormente se demostró que dependen del volumen inflamatorio en la EM, pueden ser modulados positivamente por el ejercicio, que se sabe que regula tanto el sistema nervioso periférico como el sistema inmunitario. Sin embargo, los mecanismos involucrados en los efectos beneficiosos del ejercicio, así como el impacto del ejercicio en las características fisiopatológicas de la EM, especialmente las relacionadas con el eje inmunitario-sináptico, aún están poco dilucidados.

Este estudio longitudinal, de intervención y no farmacológico está diseñado para inscribir a 44 pacientes con EM y 30 controles sanos emparejados por sexo y edad con el grupo de EM. El grupo de pacientes con EM se someterá a un programa de rehabilitación convencional de 6 semanas. La fisioterapia se realizará durante 6 días/semana durante 6 semanas y constará de 3 horas de tratamiento al día. El programa de rehabilitación será planificado por un médico especialista en medicina física y rehabilitación y consistirá en ejercicios terapéuticos tanto pasivos como activos dirigidos específicamente a restaurar o mantener la flexibilidad muscular, la amplitud de movimiento, el equilibrio, la coordinación de movimientos, los pasajes posturales y las transferencias, y deambulación Según el estado de discapacidad del paciente, fisioterapeutas cualificados realizarán diferentes ejercicios terapéuticos. La intensidad del ejercicio se adaptará al nivel de discapacidad del paciente. Además, la terapia robótica avanzada como el exoesqueleto Lokomat® (Hocoma AG, Volketswil, Suiza), Biodex® Stability System (BSS, Biodex, Inc, Shirley, NY), G-EO System™ (Reha Technology AG, Olten, Svizzera) y Indego® Therapy (Parker USA), se utilizará para estandarizar el tratamiento de rehabilitación y obtener índices más objetivos de la función motora y se aplicará de acuerdo a las indicaciones clínicas. Se incluyen en el estudio tres puntos de tiempo (t) de evaluaciones: t0 (antes de comenzar el período de rehabilitación), t1 (poco después de la rehabilitación) y t2 (seguimiento, después de 8 semanas al final de la rehabilitación). La eficacia terapéutica se evaluará al final del programa de ejercicios (t1) repitiendo las evaluaciones realizadas en t0, que incluyen evaluaciones neurológicas y psicológicas, junto con medidas de actividad sináptica cerebral y función vagal y función inmunitaria. En t2, el análisis se limitará a evaluaciones neurológicas y psicológicas ya la función inmunitaria. Por lo tanto, se recolectarán muestras de sangre en t0, t1 y t2 para estudiar los cambios en la función inmunológica que podrían correlacionarse con los parámetros clínicos descritos como resultados primarios y secundarios en los diferentes momentos.

El análisis estadístico será realizado por IBM SPSS Statistics 15.0. Se probará la distribución de normalidad de los datos a través de la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias entre los valores previos y posteriores se analizarán utilizando la prueba t de Student paramétrica para pares emparejados o, si es necesario, la prueba de rango con signo de Wilcoxon no paramétrica para pares emparejados. Los cambios en las variables categóricas se evaluarán mediante la prueba de McNemar. El análisis de correlación se realizará calculando los coeficientes de Pearson o Spearman, según corresponda. Los cambios en las variables categóricas serán evaluados por la prueba McNemar. Los datos se presentarán como la media (desviación estándar, sd) o mediana (percentil 25-75). El nivel de significación se establece en p

El cálculo del tamaño de la muestra se realizó de acuerdo con los siguientes criterios. Suponiendo que en los pacientes con EM los valores de citoquinas, en particular el nivel de TNF después de la terapia de ejercicio, disminuyen de manera similar a la mostrada en el estudio de Hedegaard et al (2008). Con base en estos resultados, calculando una diferencia promedio entre los valores pre y post ejercicio de TNF igual a 1365.1 pg/ml (sd = 2570), d = 0.53, para poder apreciar un efecto moderado con una capacidad estadística del 95% y asumiendo un dos colas a = 0,05 y aplicando una prueba de rango de Wilcoxon para valores apareados, los investigadores estiman un número total de pacientes igual a 40. El análisis se realizó con el programa G*POWER v3.1.9.2. Considerando posibles abandonos, los investigadores estiman aumentar el número de pacientes reclutados en un porcentaje igual al 10%, es decir, 4 sujetos. Además, utilizando Power Analysis d=0,61, se ha calculado que el número de sujetos voluntarios sanos necesarios para ser reclutados para el estudio del inmunofenotipo y secretoma será de 30 sujetos por grupo experimental, para poder rechazar la hipótesis nula. que los dos grupos son iguales con un poder de prueba del 95% y aprecian una diferencia de 1600,9 pg/ml entre las medias de los grupos experimentales (control sano vs MS) (desviación estándar igual a 2599), d = 0,61. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba para esta hipótesis es del 5%.