Ribociclib&Belinostat hos pasienter w metastatisk trippel-neg brystkreft og tilbakevendende ovariekreft w responsprediksjon etter genomikk (CHARGE)

Inklusjonskriterier:

Kun for doseøkningskohorter:

- Patologisk bekreftet brystkreft med følgende egenskaper:

• Målbar sykdom ved RECIST 1.1;
• ER og PR ≤ 1 % ved immunhistokjemi;
• Her-2/neu negativ (0 eller 1+ ved immunhistokjemi ELLER ikke-amplifisert av CAP/ASCO-standarder);
• Metastatisk eller ikke-opererbar og lokalt avansert og ikke mottagelig for behandling med kurativ hensikt, etter den innrullerende etterforskerens oppfatning.

ELLER - Patologisk bekreftet serøs eggstokkreft som er tilbakevendende og er uopererbar, etter den innrullerende etterforskerens oppfatning.

Bare for doseutvidelseskohort:

- Patologisk bekreftet brystkreft med følgende egenskaper:

• Målbar sykdom ved RECIST 1.1;
• ER og PR ≤ 1 % ved immunhistokjemi;
• Her-2/neu negativ (0 eller 1+ ved immunhistokjemi ELLER ikke-amplifisert av CAP/ASCO-standarder);
• Metastatisk eller ikke-opererbar og lokalt avansert og ikke mottagelig for behandling med kurativ hensikt, etter den innrullerende etterforskerens oppfatning.

For alle pasienter:

• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ytelse Status ≤ 2.
• Kan svelge piller.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk:

    • ANC > 1500/mm3
    • Blodplater > 100 000/mm3
    • Hemoglobin > 9 g/dL

  • Hepatisk:

    • Serumbilirubinnivåer ≤1,5 ​​mg/dL. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv hemolyse eller ineffektiv erytropoese. Bilirubin over 1,5 mg/dL på grunn av Gilberts er fortsatt ekskludert.
    • Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 X øvre normalgrense.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institusjonell ULN for pasienter med levermetastaser.
    • Alkalisk fosfatase < 2,5 X øvre normalgrense, med mindre benmetastaser er tilstede i fravær av levermetastaser

  • Nyre:

    • Serumkreatininnivåer ≤1,5 ​​mg/dL

    • Pasienten må ha følgende laboratorieverdier innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før den første dosen med studiemedisin:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin)
  • Koagulasjon ---INR ≤1,5 ​​(med mindre pasienten får antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Tilstedeværelse av ≥ 1 metastatiske sykdomssteder som trygt kan nås for biopsi og pasientens vilje til å gjennomgå ferske vevsbiopsier på opptil 3 lesjoner. (Trygt tilgjengelig betyr risiko for dødelighet eller alvorlig sykelighet < 1,5 %, slik som kjernenålsbiopsi av bryst, overfladisk lymfeknute, subkutan knute, perifer leverknute, pleuralknute, omentalknute, etc. eller per etterforskers skjønn)
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
• Godtar å fortsette bruken av godkjent prevensjon i minst 6 måneder etter å ha mottatt siste dose studiemedisiner. Se avsnitt 7.3 for liste over godkjente prevensjonsmetoder.
• Kunne gi informert samtykke og har signert et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere bruk av CDK 4/6 eller HDAC-hemmere for kreftbehandling
• Større kirurgi, strålebehandling, kreftbehandling eller undersøkelsesmidler ≤ 4 ukers behandlingsdag 1 eller ≤ 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom med mindre det er bestemt av den behandlende legen at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen.
• Medisinsk tilstand som etter den innrullerende etterforskerens oppfatning vil kreve bruk av valproinsyre innen ≤ 5 dager etter den første dosen av belinostat eller under studien.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor belinostat, ribociclib eller deres bindemidler.
• Ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt eller angina. Pasienter som har hatt hjerteinfarkt, symptomatisk perikarditt eller hjertekirurgi bør være minst 6 måneder fra hendelsen og fri for aktive symptomer
• Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %. (Ekkokardiogram er ikke nødvendig for studieopptak)
• Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Baseline QTcF>450 msek. Hjertefrekvensen på det kvalifiserende EKG-et må være mellom 50 og 90 BPM.
• Samtidig bruk av medisiner kjent for å hemme UGT1A1. Pasienter som for tiden tar disse medisinene må ha avbrutt ≥7 dager før behandlingsdag 1.
• Samtidig bruk av urtetilskudd, med mindre det er godkjent av hovedetterforskeren. Pasienter som for tiden tar urtetilskudd må ha avbrutt ≥ 7 dager før behandlingsdag 1.
• Samtidig bruk av medisiner med kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes (på den kjente risikolisten til crediblemeds.org) som ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin ≥ 7 dager før oppstart av studiemedikamentet.
• Uløst diaré ≥ Grad 2, i henhold til CTCAE v5.0.

• Bruk av noen av følgende stoffer ≤ 7 dager før behandlingsstart:

  • Kjente sterke og moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner.
  • Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5. Eksempler inkluderer visse benzodiazepiner som alprazolam og medisiner mot anfall som karbamazepin. Til syvende og sist overlates bestemmelsen av legemidler med et smalt terapeutisk vindu til hovedetterforskerens skjønn.

• Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet.

  --Merk: Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), en oral faktor Xa-hemmer, en oral direkte trombinhemmer eller fondaparinux er tillatt.

• Nedsatt GI-funksjon som kan endre absorpsjon av medisiner, som ukontrollert inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert oppkast eller større reseksjon av mage eller tynntarm.
• Gravid eller ammer

• Kvinner i fertil alder definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide eller menn hvis kvinnelige partner er i fertil alder, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under studiebehandlingen og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten, og suksessen til vasektomien må bekreftes medisinsk i henhold til lokal praksis.
  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD).
  • Bruk av hormonell prevensjon pluss et barriereprevensjonsmiddel.
• Kjent HIV-infeksjon med påvisbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart.

Merk: Pasienter på effektiv antiretroviral terapi med en upåviselig virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart er kvalifisert for denne studien.

• Kjent kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virusinfeksjon med en påvisbar viral belastning.

  --Merk: Pasienter med en upåviselig HBV-virusbelastning på passende undertrykkende terapi er kvalifisert. Pasienter med en uoppdagbar HCV-virusmengde er kvalifisert.

• Annen malignitet enn brystkarsinom eller eggstokkreft (doseeskalering) som forventes å trenge systemisk behandling innen 1 år etter den innrullerende utrederens oppfatning.