Ribociclib 和 Belinostat 在转移性三阴性乳腺癌和复发性卵巢癌患者中的疗效预测 (CHARGE)

纳入标准：

仅适用于剂量递增队列：

- 经病理证实的具有以下特征的乳腺癌：

• RECIST 1.1 可测量的疾病；
• 免疫组织化学 ER 和 PR ≤ 1%；
• Her-2/neu 阴性（免疫组织化学 0 或 1+ 或 CAP/ASCO 标准未扩增）；
• 根据登记研究者的意见，转移性或不可切除且局部晚期且不适合以治愈为目的的治疗。

或 - 根据登记研究者的意见，经病理证实的浆液性卵巢癌复发且无法切除。

仅针对剂量扩展队列：

- 经病理证实的具有以下特征的乳腺癌：

• RECIST 1.1 可测量的疾病；
• 免疫组织化学 ER 和 PR ≤ 1%；
• Her-2/neu 阴性（免疫组织化学 0 或 1+ 或 CAP/ASCO 标准未扩增）；
• 根据登记研究者的意见，转移性或不可切除且局部晚期且不适合以治愈为目的的治疗。

对于所有患者：

• 年龄 ≥ 18。
• ECOG 性能状态 ≤ 2。
• 能吞药。

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • 主动降噪 > 1,500/mm3
    • 血小板 > 100,000/mm3
    • 血红蛋白 > 9g/dL

  • 肝脏：

    • 血清胆红素水平≤1.5 mg/dL。 如果这些可归因于活跃的溶血或无效的红细胞生成，则更高的水平是可以接受的。 由于吉尔伯特病导致的胆红素高于 1.5mg/dL 仍被排除在外。
    • 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和血清丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 X 正常上限。
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × 肝转移患者的机构 ULN。
    • 碱性磷酸酶 < 2.5 X 正常上限，除非在没有肝转移的情况下存在骨转移

  • 肾脏：

    • 血清肌酐水平≤1.5 mg/dL

    • 患者必须具有以下实验室值在正常范围内或在研究药物首次给药前用补充剂校正到正常范围内：

      • 钾
      • 镁
      • 总钙（针对血清白蛋白校正）
  • 凝血 ---INR ≤1.5（除非患者正在接受抗凝剂治疗并且 INR 在研究药物首次给药前 7 天内处于该抗凝剂的预期用途治疗范围内）
• 存在 ≥ 1 个可以安全进入活检的疾病转移部位，并且患者愿意接受最多 3 个病灶的新鲜组织活检。 （安全可及意味着死亡或主要发病率的风险 < 1.5%，例如乳房芯针活检、浅表淋巴结、皮下结节、周围肝结节、胸膜结节、网膜结节等或由研究者酌情决定）
• 筛选具有生育潜力的女性时血清或尿液妊娠试验阴性。
• 同意在接受最后一剂研究药物后至少 6 个月内继续使用经批准的避孕措施。 有关已批准的节育方法列表，请参阅第 7.3 节。
• 能够提供知情同意并签署了符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 以前使用 CDK 4/6 或 HDAC 抑制剂治疗癌症
• 大手术、放疗、抗癌治疗或研究药物 ≤ 4 周治疗第 1 天或 ≤ 5 个半衰期，以较短者为准。
• 患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者，除非治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗，并且在第一个治疗周期内不太可能需要。
• 入组研究者认为需要在 belinostat 首次给药后 ≤ 5 天内或在研究期间使用丙戊酸的医疗状况。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 对 belinostat、ribociclib 或其粘合剂过敏或超敏反应的历史。
• 不受控制的心律失常、充血性心力衰竭或心绞痛。 发生过心肌梗死、有症状的心包炎或心脏手术的患者应在事件发生后至少 6 个月内并且没有活动性症状
• 已知左心室射血分数 < 50%。 （进入研究不需要超声心动图）
• 有临床意义的心律失常（如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（如双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞）
• 先天性长 QT 综合征。
• 基线 QTcF>450 毫秒。 合格心电图上的心率必须在 50 到 90 BPM 之间。
• 同时使用已知会抑制 UGT1A1 的药物。 目前正在服用这些药物的患者必须在第 1 天治疗前 ≥ 7 天停药。
• 同时使用草药补充剂，除非经主要研究者批准。 当前服用草药补充剂的患者必须在第 1 天治疗前 ≥ 7 天停药。
• 同时使用具有诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物（在 crediblemeds.org 的已知风险列表中） 在开始研究药物前 ≥ 7 天不能停药或改用其他药物。
• 根据 CTCAE v5.0，未解决的腹泻≥ 2 级。

• 在治疗开始前 ≤ 7 天使用以下任何物质：

  • 已知的 CYP3A4/5 强效和中效诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子。
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物。 例子包括某些苯二氮卓类药物，如阿普唑仑和抗癫痫药物，如卡马西平。 最终确定具有狭窄治疗窗的药物由主要研究者自行决定。

• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝血剂，用于治疗、预防或其他目的。

  --注意：允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH)、口服 Xa 因子抑制剂、口服直接凝血酶抑制剂或磺达肝素进行治疗。

• 胃肠道功能受损可能会改变药物的吸收，例如不受控制的炎症性肠病、不受控制的呕吐或大胃或小肠切除术。
• 怀孕或哺乳

• 有生育能力的女性定义为所有生理上能够怀孕的女性或女性伴侣有生育能力的男性，除非他们在研究治疗期间和停止治疗后 6 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性伴侣绝育（筛查前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣，并且输精管切除术的成功必须根据当地实践进行医学确认。
  • 放置宫内节育器 (IUD)。
  • 使用激素避孕加屏障避孕。
• 在预期开始治疗后的 6 个月内已知感染了可检测病毒载量的 HIV。

注意：在预期开始治疗后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的患者有资格参加本试验。

• 已知慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒感染，病毒载量可检测。

  --注意：接受适当抑制治疗后 HBV 病毒载量检测不到的患者符合条件。 无法检测到 HCV 病毒载量的患者符合条件。

• 根据登记研究者的意见，预计在 1 年内需要全身治疗的除乳腺癌或卵巢癌以外的恶性肿瘤（剂量递增）。