Rybocyklib i belinostat u pacjentów w Rak piersi z przerzutami typu Triple Neg i nawracający rak jajnika w Przewidywanie odpowiedzi na podstawie genomiki (CHARGE)

Kryteria przyjęcia:

Tylko dla kohort ze zwiększaniem dawki:

- Patologicznie potwierdzony rak piersi o następujących cechach:

• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1;
• ER i PR ≤ 1% metodą immunohistochemiczną;
• Her-2/neu ujemne (0 lub 1+ metodą immunohistochemiczną LUB brak amplifikacji według standardów CAP/ASCO);
• Przerzutowy lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany i nienadający się do leczenia z zamiarem wyleczenia, w opinii rekrutującego badacza.

LUB — patologicznie potwierdzony surowiczy rak jajnika, który nawraca i jest nieoperacyjny, w opinii rekrutującego badacza.

Tylko dla kohorty z rozszerzeniem dawki:

- Patologicznie potwierdzony rak piersi o następujących cechach:

• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1;
• ER i PR ≤ 1% metodą immunohistochemiczną;
• Her-2/neu ujemne (0 lub 1+ metodą immunohistochemiczną LUB brak amplifikacji według standardów CAP/ASCO);
• Przerzutowy lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany i nienadający się do leczenia z zamiarem wyleczenia, w opinii rekrutującego badacza.

Dla wszystkich pacjentów:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG ≤ 2.
• Potrafi połykać tabletki.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Hematologiczny:

    • ANC > 1500/mm3
    • Płytki krwi > 100 000/mm3
    • Hemoglobina > 9 g/dl

  • Wątrobiany:

    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl. Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać aktywnej hemolizie lub nieskutecznej erytropoezie. Bilirubina powyżej 1,5 mg/dL z powodu choroby Gilberta jest nadal wykluczona.
    • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤ 2,5 x górna granica normy.
    • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN w placówce u pacjentów z przerzutami do wątroby.
    • Fosfataza alkaliczna < 2,5 x górna granica normy, chyba że obecne są przerzuty do kości przy braku przerzutów do wątroby

  • Nerkowy:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl

    • Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne w granicach normy lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów:

      • Potas
      • Magnez
      • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy)
  • Koagulacja ---INR ≤1,5 ​​(chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Obecność ≥ 1 miejsca przerzutowego choroby, do którego można bezpiecznie uzyskać biopsję, oraz gotowość pacjenta do poddania się biopsji świeżej tkanki z maksymalnie 3 zmian. (Bezpiecznie dostępne oznacza ryzyko zgonu lub poważnej zachorowalności < 1,5%, takie jak biopsja gruboigłowa piersi, powierzchownego węzła chłonnego, guzek podskórny, guzek obwodowy wątroby, guzek opłucnej, guzek sieci itp. lub według uznania badacza)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
• Wyraża zgodę na dalsze stosowanie zatwierdzonej antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanych leków. Patrz punkt 7.3, aby zapoznać się z listą zatwierdzonych metod kontroli urodzeń.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i podpisanie zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów CDK 4/6 lub HDAC w leczeniu raka
• Poważny zabieg chirurgiczny, radioterapia, terapia przeciwnowotworowa lub leki eksperymentalne ≤ 4 tygodnie pierwszego dnia leczenia lub ≤ 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie swoiste dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu leczenia.
• Stan chorobowy, który w opinii włączającego badacza wymaga zastosowania kwasu walproinowego w ciągu ≤ 5 dni od podania pierwszej dawki belinostatu lub podczas badania.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na belinostat, rybocyklib lub ich substancje wiążące.
• Niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub dusznica bolesna. Pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego, objawowym zapaleniu osierdzia lub operacji kardiochirurgicznej powinni mieć co najmniej 6 miesięcy od zdarzenia i być wolni od aktywnych objawów
• Znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%. (Echokardiogram nie jest wymagany do włączenia do badania)
• Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok typu Mobitz II i blok przedsionkowo-komorowy III stopnia)
• Wrodzony zespół długiego QT.
• Wyjściowy QTcF >450 ms. Tętno na kwalifikowanym EKG musi wynosić od 50 do 90 uderzeń na minutę.
• Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że hamują UGT1A1. Pacjenci przyjmujący obecnie te leki muszą odstawić je ≥7 dni przed 1. dniem leczenia.
• Jednoczesne stosowanie suplementów ziołowych, chyba że zostało to zatwierdzone przez głównego badacza. Pacjenci przyjmujący obecnie suplementy ziołowe muszą odstawić je ≥ 7 dni przed 1. dniem leczenia.
• Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wywołania Torsades de Pointes (na liście znanych zagrożeń crediblemeds.org) którego nie można przerwać ani zmienić na inny lek ≥ 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Nieuleczalna biegunka ≥ stopnia 2, według CTCAE v5.0.

• Stosowanie którejkolwiek z poniższych substancji ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

  • Znane silne i umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie.
  • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4/5. Przykłady obejmują niektóre benzodiazepiny, takie jak alprazolam i leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina. Ostatecznie określenie leków o wąskim oknie terapeutycznym pozostawia się uznaniu głównego badacza.

• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób.

  --Uwaga: Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), doustnym inhibitorem czynnika Xa, doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny lub fondaparynuksem.

• Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie leków, takie jak niekontrolowane zapalenie jelit, niekontrolowane wymioty lub resekcja dużego żołądka lub jelita cienkiego.
• Ciąża lub karmienie piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę lub mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta, a powodzenie wazektomii musi być potwierdzone medycznie zgodnie z lokalną praktyką.
  • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD).
  • Stosowanie antykoncepcji hormonalnej i mechanicznego środka antykoncepcyjnego.
• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

• Znane przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C z wykrywalną miano wirusa.

  --Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z niewykrywalnym mianem wirusa HBV, stosujący odpowiednią terapię supresyjną. Kwalifikują się pacjenci z niewykrywalnym wiremią HCV.

• Nowotwór złośliwy inny niż rak piersi lub rak jajnika (zwiększenie dawki), który w opinii włączającego badacza może wymagać leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 roku.