Ribociclibe e belinostat em pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático e câncer de ovário recorrente com previsão de resposta por genômica (CHARGE)

Critério de inclusão:

Apenas para coortes de escalonamento de dose:

- Câncer de mama confirmado patologicamente com as seguintes características:

• Doença mensurável por RECIST 1.1;
• RE e PR ≤ 1% pela imuno-histoquímica;
• Her-2/neu negativo (0 ou 1+ por imuno-histoquímica OU não amplificado pelos padrões CAP/ASCO);
• Metastático ou irressecável e localmente avançado e não passível de tratamento com intenção curativa, na opinião do investigador responsável pela inscrição.

OU -- Câncer de ovário seroso patologicamente confirmado que é recorrente e irressecável, na opinião do investigador responsável pela inscrição.

Apenas para coorte de expansão de dose:

- Câncer de mama confirmado patologicamente com as seguintes características:

• Doença mensurável por RECIST 1.1;
• RE e PR ≤ 1% pela imuno-histoquímica;
• Her-2/neu negativo (0 ou 1+ por imuno-histoquímica OU não amplificado pelos padrões CAP/ASCO);
• Metastático ou irressecável e localmente avançado e não passível de tratamento com intenção curativa, na opinião do investigador responsável pela inscrição.

Para todos os pacientes:

• Idade ≥ 18.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.
• Capaz de engolir comprimidos.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hematologico:

    • ANC > 1.500/mm3
    • Plaquetas > 100.000/mm3
    • Hemoglobina > 9g/dL

  • Hepático:

    • Níveis séricos de bilirrubina ≤1,5 ​​mg/dL. Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a hemólise ativa ou eritropoiese ineficaz. Bilirrubina acima de 1,5mg/dL devido a Gilbert ainda está excluída.
    • Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) ≤ 2,5 X limite superior do normal.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × LSN institucional para pacientes com metástase hepática.
    • Fosfatase alcalina < 2,5 X limite superior do normal, a menos que metástase óssea esteja presente na ausência de metástase hepática

  • Renal:

    • Níveis de creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL

    • O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:

      • Potássio
      • Magnésio
      • Cálcio total (corrigido para albumina sérica)
  • Coagulação --- INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo)
• Presença de ≥ 1 local metastático da doença que pode ser acessado com segurança para biópsia e disposição do paciente para se submeter a biópsias de tecido fresco de até 3 lesões. (Acessível com segurança significa risco de mortalidade ou morbidade maior < 1,5%, como biópsia por agulha grossa de mama, linfonodo superficial, nódulo subcutâneo, nódulo hepático periférico, nódulo pleural, nódulo omental, etc. ou a critério do investigador)
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
• Concorda em continuar o uso de controle de natalidade aprovado por pelo menos 6 meses após receber a última dose dos medicamentos do estudo. Consulte a seção 7.3 para obter uma lista de métodos anticoncepcionais aprovados.
• Capaz de fornecer consentimento informado e ter assinado um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Uso prévio de inibidores de CDK 4/6 ou HDAC para tratamento de câncer
• Cirurgia de grande porte, radioterapia, terapia anticancerígena ou agentes em investigação ≤ 4 semanas de tratamento no dia 1 ou ≤ 5 meias-vidas, o que for menor.
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea, a menos que determinado pelo médico assistente que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
• Condição médica que, na opinião do investigador responsável pela inscrição, exigiria o uso de ácido valpróico ≤ 5 dias após a primeira dose de belinostat ou durante o estudo.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• História de alergia ou hipersensibilidade ao belinostat, ribociclibe ou seus aglutinantes.
• Arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou angina. Pacientes que tiveram infarto do miocárdio, pericardite sintomática ou cirurgia cardíaca devem estar pelo menos 6 meses desde o evento e livres de sintomas ativos
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida < 50%. (O ecocardiograma não é necessário para a entrada no estudo)
• Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
• Síndrome do QT longo congênito.
• Linha de base QTcF>450 mseg. A frequência cardíaca no ECG de qualificação deve estar entre 50 e 90 BPM.
• Uso concomitante de medicamentos conhecidos por inibir a UGT1A1. Os pacientes que atualmente tomam esses medicamentos devem ter descontinuado ≥7 dias antes do dia 1 do tratamento.
• Uso concomitante de suplementos de ervas, a menos que aprovado pelo investigador principal. Os pacientes que atualmente tomam suplementos de ervas devem ter descontinuado ≥ 7 dias antes do primeiro dia de tratamento.
• Uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes (na lista de riscos conhecidos de crediblemeds.org) que não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente ≥ 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Diarréia não resolvida ≥ Grau 2, por CTCAE v5.0.

• Uso de qualquer uma das seguintes substâncias ≤ 7 dias antes do início do tratamento:

  • Indutores ou inibidores fortes e moderados conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pomelos, carambola e laranjas de Sevilha.
  • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5. Exemplos incluem certos benzodiazepínicos, como alprazolam, e medicamentos anticonvulsivantes, como a carbamazepina. Em última análise, a determinação de medicamentos com janela terapêutica estreita fica a critério do investigador principal.

• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro.

  --Nota: A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), um inibidor oral do fator Xa, um inibidor oral direto da trombina ou fondaparinux é permitida.

• Função GI prejudicada que pode alterar a absorção de medicamentos, como doença inflamatória intestinal descontrolada, vômitos descontrolados ou ressecção importante do estômago ou intestino delgado.
• Grávida ou amamentando

• Mulheres com potencial para engravidar definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar ou homens cuja parceira é capaz de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente e o sucesso da vasectomia deve ser confirmado clinicamente de acordo com a prática local.
  • Colocação de um dispositivo intra-uterino (DIU).
  • Uso de contracepção hormonal mais um contraceptivo de barreira.
• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

Nota: Os pacientes em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

• Infecção crônica conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C com carga viral detectável.

  --Observação: Pacientes com carga viral de HBV indetectável em terapia supressiva apropriada são elegíveis. Pacientes com carga viral de HCV indetectável são elegíveis.

• Malignidade diferente de carcinoma de mama ou câncer de ovário (escalonamento de dose) previsto para necessitar de tratamento sistêmico dentro de 1 ano na opinião do investigador de inscrição.