Ribociclib&Belinostat hos patienter w metastatisk trippelneg bröstcancer och återkommande äggstockscancer w svarsförutsägelse genom genomik (CHARGE)

Inklusionskriterier:

Endast för dosökningskohorter:

- Patologiskt bekräftad bröstcancer med följande egenskaper:

• Mätbar sjukdom med RECIST 1.1;
• ER och PR ≤ 1% genom immunhistokemi;
• Her-2/neu negativ (0 eller 1+ genom immunhistokemi ELLER ej förstärkt med CAP/ASCO-standarder);
• Metastaserad eller ooperbar och lokalt avancerad och inte mottaglig för behandling med kurativ avsikt, enligt den inskrivande utredarens uppfattning.

ELLER - Patologiskt bekräftad serös äggstockscancer som är återkommande och inte kan opereras, enligt den inskrivande utredaren.

Endast för dosexpansionskohort:

- Patologiskt bekräftad bröstcancer med följande egenskaper:

• Mätbar sjukdom med RECIST 1.1;
• ER och PR ≤ 1% genom immunhistokemi;
• Her-2/neu negativ (0 eller 1+ genom immunhistokemi ELLER ej förstärkt med CAP/ASCO-standarder);
• Metastaserad eller ooperbar och lokalt avancerad och inte mottaglig för behandling med kurativ avsikt, enligt den inskrivande utredarens uppfattning.

För alla patienter:

• Ålder ≥ 18.
• ECOG-prestanda Status ≤ 2.
• Kan svälja piller.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  • Hematologiska:

    • ANC > 1 500/mm3
    • Blodplättar > 100 000/mm3
    • Hemoglobin > 9 g/dL

  • Lever:

    • Serumbilirubinnivåer ≤1,5 ​​mg/dL. Högre nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till aktiv hemolys eller ineffektiv erytropoes. Bilirubin över 1,5 mg/dL på grund av Gilberts är fortfarande uteslutet.
    • Serumaspartattransaminas (AST) och serumalanintransaminas (ALAT) ≤ 2,5 X övre normalgräns.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionell ULN för patienter med levermetastaser.
    • Alkaliskt fosfatas < 2,5 X övre normalgräns, såvida inte benmetastaser finns i frånvaro av levermetastaser

  • Njur:

    • Serumkreatininnivåer ≤1,5 ​​mg/dL

    • Patienten måste ha följande laboratorievärden inom normala gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före den första dosen av studiemedicin:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin)
  • Koagulering ---INR ≤1,5 ​​(såvida inte patienten får antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Närvaro av ≥ 1 metastatiska sjukdomsställen som säkert kan nås för biopsi och patientens vilja att genomgå nya vävnadsbiopsier av upp till 3 lesioner. (Säkert tillgänglig betyder risk för dödlighet eller allvarlig sjuklighet < 1,5 %, såsom kärnnålsbiopsi av bröst, ytlig lymfkörtel, subkutan knöl, perifer leverknöl, pleuralknöl, omentalknöl, etc. eller enligt prövarens bedömning)
• Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
• Går med på att fortsätta använda godkänd preventivmedel i minst 6 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedel. Se avsnitt 7.3 för lista över godkända preventivmetoder.
• Kunna ge informerat samtycke och ha undertecknat ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare användning av CDK 4/6 eller HDAC-hämmare för cancerbehandling
• Större operationer, strålbehandling, anticancerterapi eller prövningsmedel ≤ 4 veckors behandling dag 1 eller ≤ 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom såvida inte den behandlande läkaren bestämmer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln.
• Medicinskt tillstånd som enligt den inskrivande utredaren skulle kräva användning av valproinsyra inom ≤ 5 dagar efter den första dosen av belinostat eller under studien.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Historik med allergi eller överkänslighet mot belinostat, ribociclib eller deras bindemedel.
• Okontrollerad arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller angina. Patienter som har haft en hjärtinfarkt, symptomatisk perikardit eller hjärtkirurgi bör vara minst 6 månader efter händelsen och fria från aktiva symtom
• Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 50 %. (Ekokardiogram krävs inte för studietillträde)
• Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
• Medfödd långt QT-syndrom.
• Baslinje QTcF>450 msek. Pulsen på det kvalificerande EKG:et måste vara mellan 50 och 90 BPM.
• Samtidig användning av medicin som är känd för att hämma UGT1A1. Patienter som för närvarande tar dessa mediciner måste ha avbrutit behandlingen ≥7 dagar före behandlingsdag 1.
• Samtidig användning av växtbaserade kosttillskott, såvida det inte godkänts av huvudutredaren. Patienter som för närvarande tar växtbaserade kosttillskott måste ha avbrutit behandlingen ≥ 7 dagar före behandlingsdag 1.
• Samtidig användning av medicin med en känd risk för att inducera Torsades de Pointes (på den kända risklistan på crediblemeds.org) som inte kan avbrytas eller byta till ett annat läkemedel ≥ 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.
• Olöst diarré ≥ Grad 2, enligt CTCAE v5.0.

• Användning av något av följande ämnen ≤ 7 dagar före behandlingens början:

  • Kända starka och måttliga inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjärnfrukt och Sevilla-apelsiner.
  • Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5. Exempel inkluderar vissa bensodiazepiner som alprazolam och läkemedel mot anfall som karbamazepin. I slutändan överlåts bestämning av läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster till huvudutredarens bedömning.

• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, för behandling, profylax eller på annat sätt.

  --Obs: Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), en oral faktor Xa-hämmare, en oral direkt trombinhämmare eller fondaparinux är tillåten.

• Nedsatt GI-funktion som kan förändra absorptionen av läkemedel, såsom okontrollerad inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerade kräkningar eller större resektion av mage eller tunntarm.
• Gravid eller ammar

• Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida eller män vars kvinnliga partner är i fertil ålder, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder under studiebehandlingen och i 6 månader efter avslutad behandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst 6 veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten och framgången med vasektomi måste bekräftas medicinskt enligt lokal praxis.
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD).
  • Användning av hormonellt preventivmedel plus ett barriärpreventivmedel.
• Känd HIV-infektion med en detekterbar virusmängd inom 6 månader efter förväntad behandlingsstart.

Obs: Patienter på effektiv antiretroviral behandling med en odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter den förväntade behandlingens start är berättigade till denna studie.

• Känd kronisk hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virusinfektion med en detekterbar virusmängd.

  --Notera: Patienter med en odetekterbar HBV-virusbelastning på lämplig suppressiv terapi är berättigade. Patienter med en odetekterbar HCV-virusmängd är berättigade.

• Andra maligniteter än bröstkarcinom eller äggstockscancer (dosupptrappning) förväntas behöva systemisk behandling inom 1 år enligt den inskrivande utredarens uppfattning.