Ribociclib&Belinostat bij patiënten w Gemetastaseerde triple-neg-borstkanker en recidiverende eierstokkanker w Responsvoorspelling door genomica (CHARGE)

Inclusiecriteria:

Alleen voor cohorten met dosisescalatie:

- Pathologisch bevestigde borstkanker met de volgende kenmerken:

• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1;
• ER en PR ≤ 1% door immunohistochemie;
• Her-2/neu negatief (0 of 1+ door immunohistochemie OF niet geamplificeerd door CAP/ASCO-standaarden);
• Gemetastaseerd of inoperabel en lokaal gevorderd en niet vatbaar voor behandeling met curatieve intentie, naar de mening van de inschrijvende onderzoeker.

OF --Pathologisch bevestigde sereuze eierstokkanker die terugkeert en inoperabel is, naar de mening van de inschrijvende onderzoeker.

Alleen voor dosisuitbreidingscohort:

- Pathologisch bevestigde borstkanker met de volgende kenmerken:

• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1;
• ER en PR ≤ 1% door immunohistochemie;
• Her-2/neu negatief (0 of 1+ door immunohistochemie OF niet geamplificeerd door CAP/ASCO-standaarden);
• Gemetastaseerd of inoperabel en lokaal gevorderd en niet vatbaar voor behandeling met curatieve intentie, naar de mening van de inschrijvende onderzoeker.

Voor alle patiënten:

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestaties Status ≤ 2.
• Pillen kunnen slikken.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologische:

    • ANC > 1.500/mm3
    • Bloedplaatjes > 100.000/mm3
    • Hemoglobine > 9g/dL

  • Lever:

    • Serumbilirubinespiegels ≤1,5 ​​mg/dL. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve hemolyse of ineffectieve erytropoëse. Bilirubine hoger dan 1,5 mg/dL vanwege de ziekte van Gilbert is nog steeds uitgesloten.
    • Serumaspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN voor patiënten met levermetastasen.
    • Alkalische fosfatase < 2,5 x bovengrens van normaal, tenzij botmetastase aanwezig is in afwezigheid van levermetastase

  • nier:

    • Serumcreatininewaarden ≤1,5 ​​mg/dL

    • Patiënt moet de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale limieten hebben of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie:

      • Potassium
      • Magnesium
      • Totaal Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine)
  • Coagulatie ---INR ≤1,5 ​​(tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt)
• Aanwezigheid van ≥ 1 metastatische ziekteplaats die veilig toegankelijk is voor biopsie en bereidheid van de patiënt om vers weefselbiopten te ondergaan van maximaal 3 laesies. (Veilig toegankelijk betekent risico op mortaliteit of ernstige morbiditeit < 1,5%, zoals kernnaaldbiopsie van de borst, oppervlakkige lymfeklier, subcutane knobbel, perifere leverknobbel, pleurale knobbel, omentale knobbel, enz. of naar goeddunken van de onderzoeker)
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Stemt ermee in om het gebruik van goedgekeurde anticonceptie voort te zetten gedurende ten minste 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Zie rubriek 7.3 voor een lijst met goedgekeurde anticonceptiemethodes.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en een goedgekeurd toestemmingsformulier te hebben ondertekend dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder gebruik van CDK 4/6 of HDAC-remmers voor de behandeling van kanker
• Grote operatie, radiotherapie, antikankertherapie of onderzoeksgeneesmiddelen ≤ 4 weken behandeling op dag 1 of ≤5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is.
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte, tenzij de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Medische aandoening die volgens de inschrijvende onderzoeker het gebruik van valproïnezuur binnen ≤ 5 dagen na de eerste dosis belinostat of tijdens het onderzoek vereist.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor belinostat, ribociclib of hun bindmiddelen.
• Ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen of angina pectoris. Patiënten die een myocardinfarct, symptomatische pericarditis of hartoperatie hebben gehad, moeten ten minste 6 maanden na het voorval zijn en vrij zijn van actieve symptomen
• Bekende linkerventrikelejectiefractie < 50%. (Echocardiogram is niet vereist voor deelname aan de studie)
• Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
• Congenitaal lang QT-syndroom.
• Basislijn QTcF>450 msec. De hartslag op het kwalificerende ECG moet tussen 50 en 90 slagen per minuut zijn.
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze UGT1A1 remmen. Patiënten die momenteel deze medicijnen gebruiken, moeten ≥7 dagen vóór behandelingsdag 1 zijn gestopt.
• Gelijktijdig gebruik van kruidensupplementen, tenzij goedgekeurd door de hoofdonderzoeker. Patiënten die momenteel kruidensupplementen gebruiken, moeten ≥ 7 dagen vóór behandelingsdag 1 zijn gestopt.
• Gelijktijdig gebruik van medicatie met een bekend risico op het veroorzaken van torsades de pointes (op de lijst met bekende risico's van crediblemeds.org) die niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn ≥ 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Onopgeloste diarree ≥ Graad 2, volgens CTCAE v5.0.

• Gebruik van een van de volgende stoffen ≤ 7 dagen voor aanvang van de behandeling:

  • Bekende sterke en matige inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen.
  • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Voorbeelden zijn bepaalde benzodiazepinen zoals alprazolam en anti-epileptica zoals carbamazepine. Uiteindelijk wordt de bepaling van geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster overgelaten aan het oordeel van de hoofdonderzoeker.

• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins.

  --Opmerking: therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), een orale factor Xa-remmer, een orale directe trombineremmer of fondaparinux is toegestaan.

• Verminderde gastro-intestinale functie die de absorptie van geneesmiddelen kan veranderen, zoals ongecontroleerde inflammatoire darmaandoeningen, ongecontroleerd braken of grote maag- of dunnedarmresectie.
• Zwanger of borstvoeding

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden of mannen van wie de vrouwelijke partner zwanger kan worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt en het succes van de vasectomie moet medisch worden bevestigd volgens de lokale praktijk.
  • Plaatsing van een spiraaltje (IUD).
  • Gebruik van hormonale anticonceptie plus een barrière-anticonceptiemiddel.
• Bekende hiv-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling.

Opmerking: Patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie.

• Bekende chronische hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virusinfectie met een detecteerbare virale lading.

  --Opmerking: Patiënten met een niet-detecteerbare HBV-virale belasting die geschikte onderdrukkende therapie krijgen, komen in aanmerking. Patiënten met een ondetecteerbare HCV viral load komen in aanmerking.

• Maligniteit anders dan mammacarcinoom of eierstokkanker (dosisescalatie) zal volgens de inschrijvende onderzoeker naar verwachting binnen 1 jaar systemische behandeling nodig hebben.