Ribociclib et Belinostat chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique triple négatif et d'un cancer de l'ovaire récurrent w Prédiction de la réponse par la génomique (CHARGE)

Critère d'intégration:

Pour les cohortes d'escalade de dose uniquement :

- Cancer du sein confirmé pathologiquement avec les caractéristiques suivantes :

• Maladie mesurable par RECIST 1.1 ;
• ER et PR ≤ 1 % par immunohistochimie ;
• Her-2/neu négatif (0 ou 1+ par immunohistochimie OU non amplifié par les standards CAP/ASCO) ;
• Métastatique ou non résécable et localement avancé et ne se prêtant pas à un traitement à visée curative, de l'avis de l'investigateur recruteur.

OU -- Cancer séreux de l'ovaire pathologiquement confirmé, récurrent et non résécable, de l'avis de l'investigateur recruteur.

Pour la cohorte d'expansion de dose uniquement :

- Cancer du sein confirmé pathologiquement avec les caractéristiques suivantes :

• Maladie mesurable par RECIST 1.1 ;
• ER et PR ≤ 1 % par immunohistochimie ;
• Her-2/neu négatif (0 ou 1+ par immunohistochimie OU non amplifié par les standards CAP/ASCO) ;
• Métastatique ou non résécable et localement avancé et ne se prêtant pas à un traitement à visée curative, de l'avis de l'investigateur recruteur.

Pour tous les patients :

• Âge ≥ 18.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Capable d'avaler des pilules.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hématologique :

    • NAN > 1 500/mm3
    • Plaquettes > 100 000/mm3
    • Hémoglobine > 9g/dL

  • Hépatique:

    • Taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 mg/dL. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à une hémolyse active ou à une érythropoïèse inefficace. La bilirubine supérieure à 1,5 mg/dL due à la maladie de Gilbert est toujours exclue.
    • Aspartate transaminase (AST) sérique et alanine transaminase (ALT) sériques ≤ 2,5 X limite supérieure de la normale.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques.
    • Phosphatase alcaline < 2,5 X limite supérieure de la normale, sauf si des métastases osseuses sont présentes en l'absence de métastases hépatiques

  • Rénal:

    • Taux de créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL

    • Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude :

      • Potassium
      • Magnésium
      • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique)
  • Coagulation --- INR ≤ 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• Présence de ≥ 1 sites métastatiques de la maladie auxquels on peut accéder en toute sécurité pour une biopsie et volonté du patient de subir des biopsies de tissus frais de jusqu'à 3 lésions. (Accessible en toute sécurité signifie un risque de mortalité ou de morbidité majeure < 1,5 %, comme une biopsie au trocart du sein, d'un ganglion lymphatique superficiel, d'un nodule sous-cutané, d'un nodule hépatique périphérique, d'un nodule pleural, d'un nodule épiploïque, etc. ou à la discrétion de l'investigateur)
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.
• Accepte de continuer à utiliser le contraceptif approuvé pendant au moins 6 mois après avoir reçu la dernière dose de médicaments à l'étude. Voir la section 7.3 pour la liste des méthodes de contraception approuvées.
• Capable de fournir un consentement éclairé et avoir signé un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de CDK 4/6 ou d'HDAC pour le traitement du cancer
• Chirurgie majeure, radiothérapie, thérapie anticancéreuse ou agents expérimentaux ≤ 4 semaines de traitement le jour 1 ou ≤ 5 demi-vies, selon la plus courte.
• Patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée, sauf si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
• Condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur recruteur, nécessiterait l'utilisation d'acide valproïque dans les ≤ 5 jours suivant la première dose de belinostat ou pendant l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité au belinostat, au ribociclib ou à leurs liants.
• Arythmie incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine. Les patients qui ont eu un infarctus du myocarde, une péricardite symptomatique ou une chirurgie cardiaque doivent être au moins 6 mois après l'événement et sans symptômes actifs
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 50 %. (L'échocardiogramme n'est pas requis pour l'entrée à l'étude)
• Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
• Syndrome du QT long congénital.
• QTcF de base > 450 msec. La fréquence cardiaque sur l'ECG de qualification doit être comprise entre 50 et 90 BPM.
• Utilisation concomitante de médicaments connus pour inhiber l'UGT1A1. Les patients prenant actuellement ces médicaments doivent avoir arrêté ≥ 7 jours avant le jour 1 du traitement.
• Utilisation simultanée de suppléments à base de plantes, sauf approbation par l'investigateur principal. Les patients prenant actuellement des suppléments à base de plantes doivent avoir arrêté ≥ 7 jours avant le jour 1 du traitement.
• Utilisation concomitante de médicaments avec un risque connu d'induire des torsades de pointes (sur la liste des risques connus de crédiblemeds.org) qui ne peut pas être interrompu ou remplacé par un médicament différent ≥ 7 jours avant le début du médicament à l'étude.
• Diarrhée non résolue ≥ Grade 2, selon CTCAE v5.0.

• Utilisation de l'une des substances suivantes ≤ 7 jours avant le début du traitement :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants et modérés connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville.
  • Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5. Les exemples incluent certaines benzodiazépines telles que l'alprazolam et les médicaments anti-épileptiques tels que la carbamazépine. En fin de compte, la détermination des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite est laissée à la discrétion de l'investigateur principal.

• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre.

  --Remarque : le traitement par l'héparine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), un inhibiteur oral du facteur Xa, un inhibiteur oral direct de la thrombine ou le fondaparinux est autorisé.

• Altération de la fonction gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption des médicaments, telle qu'une maladie intestinale inflammatoire incontrôlée, des vomissements incontrôlés ou une résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.
• Enceinte ou allaitante

• Femmes en âge de procréer définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes ou les hommes dont la partenaire féminine est en âge de procréer, à moins qu'ils n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient et le succès de la vasectomie doit être médicalement confirmé conformément à la pratique locale.
  • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU).
  • Utilisation d'une contraception hormonale plus un contraceptif barrière.
• Infection à VIH connue avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

Remarque : Les patients sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection chronique connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C avec une charge virale détectable.

  --Remarque : les patients dont la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif approprié sont éligibles. Les patients dont la charge virale du VHC est indétectable sont éligibles.

• Malignité autre que le carcinome du sein ou le cancer de l'ovaire (augmentation de la dose) susceptible de nécessiter un traitement systémique dans l'année de l'avis de l'investigateur recruteur.