Ribociclib y belinostat en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico y cáncer de ovario recurrente con predicción de respuesta por genómica (CHARGE)

Criterios de inclusión:

Solo para cohortes de escalada de dosis:

- Cáncer de mama confirmado patológicamente con las siguientes características:

• Enfermedad medible por RECIST 1.1;
• ER y PR ≤ 1% por inmunohistoquímica;
• Her-2/neu negativo (0 o 1+ por inmunohistoquímica O no amplificado por los estándares CAP/ASCO);
• Metastático o irresecable y localmente avanzado y no susceptible de tratamiento con intención curativa, en opinión del investigador que lo inscribió.

O --Cáncer de ovario seroso confirmado patológicamente que es recurrente y no resecable, según la opinión del investigador que lo inscribió.

Solo para la cohorte de expansión de dosis:

- Cáncer de mama confirmado patológicamente con las siguientes características:

• Enfermedad medible por RECIST 1.1;
• ER y PR ≤ 1% por inmunohistoquímica;
• Her-2/neu negativo (0 o 1+ por inmunohistoquímica O no amplificado por los estándares CAP/ASCO);
• Metastático o irresecable y localmente avanzado y no susceptible de tratamiento con intención curativa, en opinión del investigador que lo inscribió.

Para todos los pacientes:

• Edad ≥ 18.
• Estado de desempeño ECOG ≤ 2.
• Capaz de tragar pastillas.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • RAN > 1500/mm3
    • Plaquetas > 100.000/mm3
    • Hemoglobina > 9g/dL

  • Hepático:

    • Niveles de bilirrubina sérica ≤1.5 mg/dL. Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a hemólisis activa o eritropoyesis ineficaz. La bilirrubina por encima de 1,5 mg/dl debida a la enfermedad de Gilbert sigue excluida.
    • Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) ≤ 2,5 X límite superior de lo normal.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN institucional para pacientes con metástasis hepática.
    • Fosfatasa alcalina < 2,5 X límite superior de lo normal, a menos que haya metástasis ósea en ausencia de metástasis hepática

  • Renal:

    • Niveles de creatinina sérica ≤1.5 mg/dL

    • El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio:

      • Potasio
      • Magnesio
      • Calcio total (corregido por albúmina sérica)
  • Coagulación ---INR ≤1.5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Presencia de ≥ 1 sitio metastásico de la enfermedad al que se puede acceder de forma segura para la biopsia y disposición del paciente a someterse a biopsias de tejido fresco de hasta 3 lesiones. (Accesible de forma segura significa riesgo de mortalidad o morbilidad grave < 1,5 %, como biopsia con aguja gruesa de mama, ganglio linfático superficial, nódulo subcutáneo, nódulo hepático periférico, nódulo pleural, nódulo omental, etc. o según el criterio del investigador)
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
• Acepta continuar usando el método anticonceptivo aprobado durante al menos 6 meses después de recibir la última dosis de los medicamentos del estudio. Consulte la sección 7.3 para ver la lista de métodos anticonceptivos aprobados.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y haber firmado un formulario de consentimiento aprobado que se ajusta a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de inhibidores de CDK 4/6 o HDAC para el tratamiento del cáncer
• Cirugía mayor, radioterapia, terapia contra el cáncer o agentes en investigación ≤ 4 semanas de tratamiento el día 1 o ≤ 5 semividas, lo que sea más corto.
• Pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea, a menos que el médico tratante determine que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Condición médica que, en opinión del investigador que realiza la inscripción, requeriría el uso de ácido valproico dentro de ≤ 5 días de la primera dosis de belinostat o durante el estudio.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a belinostat, ribociclib o sus aglutinantes.
• Arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o angina. Los pacientes que han tenido un infarto de miocardio, pericarditis sintomática o cirugía cardíaca deben tener al menos 6 meses desde el evento y estar libres de síntomas activos.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida < 50%. (No se requiere ecocardiograma para ingresar al estudio)
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
• Síndrome de QT largo congénito.
• QTcF inicial >450 mseg. La frecuencia cardíaca en el ECG de calificación debe estar entre 50 y 90 BPM.
• Uso concurrente de medicamentos conocidos por inhibir UGT1A1. Los pacientes que actualmente toman estos medicamentos deben haberlos interrumpido ≥7 días antes del día 1 de tratamiento.
• Uso concurrente de suplementos a base de hierbas, a menos que lo apruebe el investigador principal. Los pacientes que actualmente toman suplementos a base de hierbas deben haberlos interrumpido ≥ 7 días antes del día 1 de tratamiento.
• Uso concurrente de medicamentos con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes (en la lista de riesgos conocidos de crediblemeds.org) que no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente ≥ 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Diarrea no resuelta ≥ Grado 2, según CTCAE v5.0.

• Uso de alguna de las siguientes sustancias ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento:

  • Inductores o inhibidores fuertes y moderados conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelos, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla.
  • Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5. Los ejemplos incluyen ciertas benzodiazepinas como el alprazolam y medicamentos anticonvulsivos como la carbamazepina. En última instancia, la determinación de fármacos con una ventana terapéutica estrecha se deja a discreción del investigador principal.

• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis u otros.

  --Nota: Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), un inhibidor del factor Xa oral, un inhibidor directo de la trombina oral o fondaparinux.

• Deterioro de la función gastrointestinal que puede alterar la absorción de medicamentos, como enfermedad inflamatoria intestinal no controlada, vómitos no controlados o resección importante del estómago o del intestino delgado.
• embarazada o amamantando

• Mujeres en edad fértil definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas o los hombres cuya pareja femenina sea fértil, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente y el éxito de la vasectomía debe confirmarse médicamente según la práctica local.
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU).
  • Uso de anticonceptivos hormonales más un anticonceptivo de barrera.
• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección crónica conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C con una carga viral detectable.

  --Nota: Los pacientes con una carga viral de VHB indetectable en terapia de supresión adecuada son elegibles. Los pacientes con una carga viral del VHC indetectable son elegibles.

• Neoplasias malignas distintas del carcinoma de mama o el cáncer de ovario (aumento de la dosis) que se prevé que necesiten tratamiento sistémico en el plazo de 1 año según la opinión del investigador que realiza la inscripción.