Рибоциклиб и белиностат у пациентов с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы и рецидивирующим раком яичников с прогнозом ответа с помощью геномики (CHARGE)

Критерии включения:

Только для когорт с повышением дозы:

- Патологически подтвержденный рак молочной железы со следующими признаками:

• Поддающееся измерению заболевание по RECIST 1.1;
• ER и PR ≤ 1% по данным иммуногистохимии;
• Отрицательный Her-2/neu (0 или 1+ по иммуногистохимии ИЛИ отсутствие амплификации по стандартам CAP/ASCO);
• Метастатический или нерезектабельный и местно-распространенный, не поддающийся лечению с лечебной целью, по мнению назначающего исследователя.

ИЛИ -- Патологически подтвержденный серозный рак яичников, который является рецидивирующим и нерезектабельным, по мнению назначающего исследователя.

Только для когорты увеличения дозы:

- Патологически подтвержденный рак молочной железы со следующими признаками:

• Поддающееся измерению заболевание по RECIST 1.1;
• ER и PR ≤ 1% по данным иммуногистохимии;
• Отрицательный Her-2/neu (0 или 1+ по иммуногистохимии ИЛИ отсутствие амплификации по стандартам CAP/ASCO);
• Метастатический или нерезектабельный и местно-распространенный, не поддающийся лечению с лечебной целью, по мнению назначающего исследователя.

Для всех пациентов:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2.
• Умеет глотать таблетки.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • АНК > 1500/мм3
    • Тромбоциты > 100 000/мм3
    • Гемоглобин > 9 г/дл

  • Печеночный:

    • Уровень билирубина в сыворотке ≤1,5 ​​мг/дл. Более высокие уровни допустимы, если они могут быть связаны с активным гемолизом или неэффективным эритропоэзом. Билирубин выше 1,5 мг/дл из-за болезни Жильбера по-прежнему исключается.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке ≤ 2,5 X верхний предел нормы.
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ВГН учреждения для пациентов с метастазами в печень.
    • Щелочная фосфатаза < 2,5 X верхней границы нормы, если нет метастазов в кости при отсутствии метастазов в печень

  • Почечная:

    • Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​мг/дл

    • У пациента должны быть следующие лабораторные показатели в пределах нормы или скорректированы до нормы с помощью пищевых добавок до первой дозы исследуемого препарата:

      • Калий
      • Магний
      • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)
  • Коагуляция --- МНО ≤1,5 ​​(за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Наличие ≥ 1 метастатического очага заболевания, к которым можно безопасно получить доступ для биопсии, и готовность пациента пройти биопсию свежих тканей до 3 поражений. (Безопасный доступ означает риск смерти или серьезной заболеваемости < 1,5%, например, биопсия толстой иглы молочной железы, поверхностного лимфатического узла, подкожного узла, периферического узла печени, плеврального узла, сальникового узла и т. д. или по усмотрению исследователя)
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
• Соглашается продолжать использование одобренных противозачаточных средств в течение как минимум 6 месяцев после получения последней дозы исследуемых препаратов. См. раздел 7.3 для списка утвержденных методов контроля над рождаемостью.
• Способны предоставить информированное согласие и подписали утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предыдущее использование ингибиторов CDK 4/6 или HDAC для лечения рака
• Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия, противоопухолевая терапия или исследуемые агенты ≤ 4 недель лечения в день 1 или ≤5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальными заболеваниями, за исключением случаев, когда лечащий врач определил, что немедленная специфическая терапия ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Медицинское состояние, которое, по мнению назначающего исследователя, потребует применения вальпроевой кислоты в течение ≤ 5 дней после первой дозы белиностата или во время исследования.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• История аллергии или гиперчувствительности к белиностату, рибоциклибу или их связующим веществам.
• Неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или стенокардия. Пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, симптоматический перикардит или операцию на сердце, должно быть не менее 6 месяцев после события и отсутствие активных симптомов.
• Известная фракция выброса левого желудочка < 50%. (Эхокардиограмма не требуется для участия в исследовании)
• Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени)
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Базовый QTcF>450 мс. Частота сердечных сокращений на квалификационной ЭКГ должна быть в пределах от 50 до 90 ударов в минуту.
• Одновременное использование лекарств, ингибирующих UGT1A1. Пациенты, которые в настоящее время принимают эти препараты, должны прекратить их прием за ≥7 дней до первого дня лечения.
• Одновременное использование травяных добавок, если это не одобрено главным исследователем. Пациенты, которые в настоящее время принимают растительные добавки, должны прекратить прием за ≥ 7 дней до первого дня лечения.
• Одновременное использование лекарств с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (из списка известных рисков на сайте crediblemeds.org) которые не могут быть прекращены или переведены на другой препарат за ≥ 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Неразрешившаяся диарея ≥ 2 степени по CTCAE v5.0.

• Использование любого из следующих веществ ≤ 7 дней до начала лечения:

  • Известны сильные и умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5. Примеры включают некоторые бензодиазепины, такие как алпразолам, и противосудорожные препараты, такие как карбамазепин. В конечном итоге определение препаратов с узким терапевтическим окном остается на усмотрение главного исследователя.

• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом.

  -- Примечание: разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), пероральным ингибитором фактора Ха, пероральным прямым ингибитором тромбина или фондапаринуксом.

• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может изменить всасывание лекарств, например, неконтролируемое воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая рвота или большая резекция желудка или тонкой кишки.
• Беременные или кормящие грудью

• Женщины детородного возраста определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть, или мужчины, партнерша которых имеет детородный потенциал, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента, и успех вазэктомии должен быть подтвержден с медицинской точки зрения в соответствии с местной практикой.
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС).
  • Использование гормональной контрацепции в сочетании с барьерными контрацептивами.
• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения, имеют право на участие в этом исследовании.

• Известный хронический вирусный гепатит B (HBV) или вирусный гепатит C с определяемой вирусной нагрузкой.

  --Примечание. Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ, получающие соответствующую супрессивную терапию, имеют право на участие. Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС имеют право на участие.

• Злокачественные новообразования, отличные от карциномы молочной железы или рака яичников (увеличение дозы), предположительно потребуют системного лечения в течение 1 года, по мнению назначающего исследователя.