Ribociclib és Belinostat áttétes hármas negatív mellrákos és visszatérő petefészekrákos betegeknél a genomika által előrejelzett válaszreakcióval (CHARGE)

Bevételi kritériumok:

Csak a dóziseszkalációs kohorszok esetében:

- Patológiailag igazolt emlőrák a következő jellemzőkkel:

• Mérhető betegség a RECIST 1.1-gyel;
• ER és PR ≤ 1% immunhisztokémiával;
• Her-2/neu negatív (0 vagy 1+ immunhisztokémiával VAGY nem amplifikálva CAP/ASCO szabványok szerint);
• Áttétes vagy nem reszekálható és lokálisan előrehaladott, és nem alkalmas gyógyító szándékú kezelésre, a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint.

VAGY – Patológiailag igazolt savós petefészekrák, amely visszatérő és nem reszekálható, a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint.

Csak az adagbővítési kohorsz esetén:

- Patológiailag igazolt emlőrák a következő jellemzőkkel:

• Mérhető betegség a RECIST 1.1-gyel;
• ER és PR ≤ 1% immunhisztokémiával;
• Her-2/neu negatív (0 vagy 1+ immunhisztokémiával VAGY nem amplifikálva CAP/ASCO szabványok szerint);
• Áttétes vagy nem reszekálható és lokálisan előrehaladott, és nem alkalmas gyógyító szándékú kezelésre, a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint.

Minden beteg számára:

• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény Állapot ≤ 2.
• Képes lenyelni a tablettákat.

• Megfelelő szervi működés a következőképpen definiálva:

  • Hematológiai:

    • ANC > 1500/mm3
    • Vérlemezkék > 100 000/mm3
    • Hemoglobin > 9g/dl

  • Máj:

    • A szérum bilirubin szintje ≤1,5 ​​mg/dl. Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek aktív hemolízisnek vagy hatástalan eritropoézisnek tulajdoníthatók. A Gilbert-kór miatti 1,5 mg/dl feletti bilirubin továbbra is kizárt.
    • Szérum aszpartát transzamináz (AST) és szérum alanin transzamináz (ALT) ≤ a normál felső határ 2,5-szerese.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × intézményi ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél.
    • Az alkalikus foszfatáz < 2,5-szerese a normál érték felső határának, kivéve, ha csontmetasztázis van jelen májmetasztázis hiányában

  • Vese:

    • A szérum kreatinin szintje ≤1,5 ​​mg/dl

    • A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt a betegnek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie a normál határokon belül vagy a normál határokon belülire korrigált kiegészítőkkel:

      • Kálium
      • Magnézium
      • Összes kalcium (szérum albuminra korrigálva)
  • Alvadás ---INR ≤1,5 ​​(kivéve, ha a beteg véralvadásgátlót kap, és az INR a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül az adott antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
• ≥ 1 metasztatikus betegséghely jelenléte, amelyek biztonságosan hozzáférhetők biopszia céljából, és a páciens hajlandó akár 3 lézió friss szövetbiopsziájára. (A biztonságosan hozzáférhető a mortalitás vagy a súlyos morbiditás kockázata < 1,5%, mint például a mell, felületes nyirokcsomó, szubkután csomó, perifériás májcsomó, pleurális csomó, omentális csomó stb. tűbiopsziája, vagy a vizsgáló döntése szerint)
• Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a szűréskor fogamzóképes korú nők számára.
• beleegyezik abba, hogy a vizsgált gyógyszer utolsó adagjának beadása után legalább 6 hónapig folytatja a jóváhagyott fogamzásgátlás alkalmazását. A jóváhagyott születésszabályozási módszerek listáját lásd a 7.3 pontban.
• Képes tájékozott beleegyezést adni, és alá kell írnia egy jóváhagyott beleegyezési űrlapot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.

Kizárási kritériumok:

• CDK 4/6 vagy HDAC gátlók korábbi használata rák kezelésére
• Nagy műtét, sugárterápia, rákellenes terápia vagy vizsgálati szerek ≤ 4 hetes kezelési 1. napon vagy ≤5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Új vagy progresszív agyi metasztázisokban (aktív agyi áttétek) vagy leptomeningealis betegségben szenvedő betegek, kivéve, ha a kezelőorvos úgy határozott, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszerre specifikus kezelésre, és nem valószínű, hogy az első kezelési ciklusban is szükséges.
• Olyan egészségügyi állapot, amely a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint a belinosztát első adagját követő ≤ 5 napon belül vagy a vizsgálat alatt valproinsav alkalmazását tenné szükségessé.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• A kórtörténetben előfordult allergia vagy túlérzékenység belinosztáttal, ribociklibbel vagy ezek kötőanyagaival szemben.
• Kontrollálatlan aritmia, pangásos szívelégtelenség vagy angina. A szívinfarktuson, tüneti szívburokgyulladáson vagy szívműtéten átesett betegeknek legalább 6 hónaposnak kell lenniük az eseményt követően, és aktív tünetektől mentesnek kell lenniük.
• Ismert bal kamrai ejekciós frakció < 50%. (Echocardiogram nem szükséges a tanulmányba való belépéshez)
• Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)
• Veleszületett hosszú QT-szindróma.
• Kiindulási QTcF>450 msec. A minősítő EKG-n a pulzusszámnak 50 és 90 BPM között kell lennie.
• Az UGT1A1-et gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Azon betegeknél, akik jelenleg ezeket a gyógyszereket szedik, legalább 7 nappal a kezelés 1. napja előtt abba kell hagyniuk.
• Gyógynövény-kiegészítők egyidejű használata, kivéve, ha a vizsgálatvezető jóváhagyta. A jelenleg gyógynövény-kiegészítőket szedő betegeknél a kezelést legalább 7 nappal a kezelés 1. napja előtt abba kell hagyniuk.
• Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a Torsades de Pointes kiváltásának kockázata (a crediblemeds.org ismert kockázati listáján) amelyeket nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani ≥ 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Megoldatlan hasmenés ≥ 2. fokozat, a CTCAE v5.0 szerint.

• Az alábbi anyagok bármelyikének használata ≤ 7 nappal a kezelés megkezdése előtt:

  • A CYP3A4/5 ismert erős és mérsékelt induktorai vagy inhibitorai, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pomelót, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot.
  • Olyan gyógyszerek, amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak. Példák közé tartoznak bizonyos benzodiazepinek, például az alprazolam, és a görcsroham elleni gyógyszerek, például a karbamazepin. A szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek meghatározása végső soron a vezető vizsgáló belátására van bízva.

• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból.

  --Megjegyzés: A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH), orális Xa faktor inhibitorral, orális direkt trombin inhibitorral vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.

• Károsodott GI-funkció, amely megváltoztathatja a gyógyszerek felszívódását, mint például a kontrollálatlan gyulladásos bélbetegség, a kontrollálatlan hányás vagy a nagyobb gyomor- vagy vékonybél reszekció.
• Terhes vagy szoptató

• Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, vagy olyan férfi, akinek női partnere fogamzóképes, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követő 6 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi partner sterilizálása (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie, és a vazektómia sikerességét orvosilag meg kell erősíteni a helyi gyakorlat szerint.
  • Méhen belüli eszköz (IUD) elhelyezése.
  • Hormonális fogamzásgátlás plusz barrier fogamzásgátló alkalmazása.
• Ismert HIV-fertőzés kimutatható vírusterheléssel a kezelés várható megkezdését követő 6 hónapon belül.

Megjegyzés: Azok a betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és a kezelés várható kezdetétől számított 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

• Ismert krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus fertőzés kimutatható vírusterheléssel.

  --Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél nem észlelhető a HBV vírusterhelés, megfelelő szuppresszív terápiában részesülnek. A nem kimutatható HCV vírusterheléssel rendelkező betegek jogosultak.

• Az emlőkarcinómától vagy a petefészekráktól eltérő rosszindulatú daganat (dózisemelés), amely a vizsgálatot végző vizsgáló véleménye szerint 1 éven belül szisztémás kezelést igényel.