Ribociclib & Belinostat potilailla, joilla on metastasoitunut kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä ja uusiutuva munasarjasyöpä ja genomiikka ennustaa vastetta (CHARGE)

Sisällyttämiskriteerit:

Vain annoksen korotuskohortissa:

- Patologisesti vahvistettu rintasyöpä, jolla on seuraavat ominaisuudet:

• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä;
• ER ja PR < 1 % immunohistokemian perusteella;
• Her-2/neu-negatiivinen (0 tai 1+ immunohistokemialla TAI ei monistettu CAP/ASCO-standardeilla);
• Metastaattinen tai ei-leikkauskykyinen ja paikallisesti edennyt, eikä sitä voida hoitaa parantavalla tarkoituksella, ilmoittautuneen tutkijan mielestä.

TAI -- Patologisesti varmistettu seroosi munasarjasyöpä, joka on uusiutuva ja ei ole leikattavissa, ilmoittautuneen tutkijan mielestä.

Vain annoslaajennuskohortti:

- Patologisesti vahvistettu rintasyöpä, jolla on seuraavat ominaisuudet:

• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä;
• ER ja PR < 1 % immunohistokemian perusteella;
• Her-2/neu-negatiivinen (0 tai 1+ immunohistokemialla TAI ei monistettu CAP/ASCO-standardeilla);
• Metastaattinen tai ei-leikkauskykyinen ja paikallisesti edennyt, eikä sitä voida hoitaa parantavalla tarkoituksella, ilmoittautuneen tutkijan mielestä.

Kaikille potilaille:

• Ikä ≥ 18.
• ECOG-suorituskyky Tila ≤ 2.
• Pystyy nielemään pillereitä.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Hematologinen:

    • ANC > 1500/mm3
    • Verihiutaleet > 100 000/mm3
    • Hemoglobiini > 9g/dl

  • Maksa:

    • Seerumin bilirubiinitasot ≤1,5 ​​mg/dl. Korkeammat tasot ovat hyväksyttäviä, jos ne johtuvat aktiivisesta hemolyysistä tai tehottomasta erytropoieesista. Gilbertin taudista johtuva yli 1,5 mg/dl bilirubiini on edelleen poissuljettu.
    • Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × laitoksen ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä.
    • Alkalinen fosfataasi < 2,5 x normaalin yläraja, ellei luumetastaasia ole olemassa maksametastaasin puuttuessa

  • Munuaiset:

    • Seerumin kreatiniinitasot ≤1,5 ​​mg/dl

    • Potilaalla on oltava seuraavat laboratorioarvot normaalirajoissa tai korjattu normaaleihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta:

      • kalium
      • Magnesium
      • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin)
  • Koagulaatio ---INR ≤1,5 ​​(ellei potilas saa antikoagulantteja ja INR on kyseisen antikoagulantin aiotun käytön terapeuttisella alueella 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• ≥ 1 metastaattinen sairauskohta, joihin voidaan turvallisesti päästä biopsiaa varten, ja potilas on halukas ottamaan tuoreesta kudosbiopsiasta enintään 3 leesiota. (Turvallisesti saatavilla tarkoittaa kuolleisuuden tai vakavan sairastuvuuden riskiä < 1,5 %, kuten rinnan, pinnallisen imusolmukkeen, ihonalaisen kyhmyn, perifeerisen maksan kyhmyn, keuhkopussin kyhmyn, omentaalisen kyhmyn jne. tai tutkijan harkinnan mukaan)
• Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa.
• Suostuu jatkamaan hyväksyttyjen ehkäisyvalmisteiden käyttöä vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen. Katso kohdasta 7.3 luettelo hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• CDK 4/6- tai HDAC-estäjien aikaisempi käyttö syövän hoidossa
• Suuri leikkaus, sädehoito, syöpähoito tai tutkimuslääkkeet ≤ 4 viikkoa hoitopäivänä 1 tai ≤ 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ellei hoitava lääkäri ole päättänyt, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Lääketieteellinen tila, joka tutkimukseen osallistuvan tutkijan mielestä edellyttäisi valproiinihapon käyttöä ≤ 5 päivän kuluessa ensimmäisestä belinostaattiannoksesta tai tutkimuksen aikana.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Aiempi allergia tai yliherkkyys belinostaatille, ribosiclibille tai niiden sideaineille.
• Hallitsematon rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai angina. Potilaiden, joilla on ollut sydäninfarkti, oireinen perikardiitti tai sydänleikkaus, tulee olla vähintään 6 kuukautta tapahtumasta ja vailla aktiivisia oireita
• Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %. (Ekokardiogrammia ei vaadita tutkimukseen osallistumiseen)
• Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkealaatuinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz-tyypin II ja kolmannen asteen AV-katkos)
• Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
• Lähtötason QTcF > 450 ms. Hyväksytyn EKG:n sykkeen on oltava välillä 50-90 lyöntiä minuutissa.
• UGT1A1:tä inhiboivien lääkkeiden samanaikainen käyttö. Potilaiden, jotka tällä hetkellä käyttävät näitä lääkkeitä, on oltava lopetettu ≥ 7 päivää ennen hoitopäivää 1.
• Yrttillisien samanaikainen käyttö, ellei päätutkija ole hyväksynyt. Potilaiden, jotka tällä hetkellä käyttävät yrttilisäravinteita, on oltava lopetettu ≥ 7 päivää ennen hoitopäivää 1.
• Sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointesin riskiä (tiedossa credimeds.org-sivuston riskiluettelossa) joita ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ≥ 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Ratkaisematon ripuli ≥ aste 2, CTCAE v5.0:n mukaan.

• Minkä tahansa seuraavista aineista ≤ 7 päivää ennen hoidon aloittamista:

  • Tunnetut voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pomelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit.
  • Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta. Esimerkkejä ovat tietyt bentsodiatsepiinit, kuten alpratsolaami, ja kouristuslääkkeet, kuten karbamatsepiini. Lopulta lääkkeiden, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, määrittäminen jätetään päätutkijan harkintaan.

• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariinista johdettua antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen.

  --Huomautus: Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH), oraalista Xa-tekijän estäjää, oraalista suoraa trombiinin estäjää tai fondaparinuuksilla on sallittu.

• Heikentynyt ruoansulatuskanavan toiminta, joka voi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, kuten hallitsematon tulehduksellinen suolistosairaus, hallitsematon oksentelu tai suuri mahalaukun tai ohutsuolen resektio.
• Raskaana oleva tai imettävä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi tai miehiä, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Mieskumppanin sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani, ja vasektomian onnistuminen on vahvistettava lääketieteellisesti paikallisen käytännön mukaisesti.
  • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) asettaminen.
  • Hormonaalisen ehkäisyn ja esteehkäisyvälineen käyttö.
• Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

Huomautus: Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

• Tunnettu krooninen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virusinfektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma.

  --Huomautus: Potilaat, joilla on havaitsematon HBV-viruskuorma, jotka saavat asianmukaista estävää hoitoa, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on havaitsematon HCV-viruskuorma, ovat kelvollisia.

• Muu pahanlaatuinen kasvain kuin rintasyöpä tai munasarjasyöpä (annoksen nostaminen), jonka oletetaan tarvitsevan systeemistä hoitoa vuoden sisällä osallistuvan tutkijan mielestä.