Ribociclib&Belinostat u pacientů s metastatickým karcinomem prsu s trojitým negem a recidivujícím karcinomem vaječníků s predikcí odpovědi genomiky (CHARGE)

Kritéria pro zařazení:

Pouze pro kohorty s eskalací dávky:

- Patologicky potvrzená rakovina prsu s následujícími znaky:

• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1;
• ER a PR ≤ 1 % imunohistochemicky;
• Her-2/neu negativní (0 nebo 1+ podle imunohistochemie NEBO neamplifikováno podle standardů CAP/ASCO);
• Metastatické nebo neresekabilní a lokálně pokročilé a podle názoru zařazujícího zkoušejícího nejsou vhodné pro léčbu s kurativním záměrem.

NEBO – Patologicky potvrzený serózní karcinom vaječníků, který je recidivující a je neresekovatelný, podle názoru zařazujícího zkoušejícího.

Pouze pro kohortu s expanzí dávky:

- Patologicky potvrzená rakovina prsu s následujícími znaky:

• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1;
• ER a PR ≤ 1 % imunohistochemicky;
• Her-2/neu negativní (0 nebo 1+ podle imunohistochemie NEBO neamplifikováno podle standardů CAP/ASCO);
• Metastatické nebo neresekabilní a lokálně pokročilé a podle názoru zařazujícího zkoušejícího nejsou vhodné pro léčbu s kurativním záměrem.

Pro všechny pacienty:

• Věk ≥ 18.
• Výkon ECOG Stav ≤ 2.
• Schopný polykat pilulky.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • ANC > 1 500/mm3
    • Krevní destičky > 100 000/mm3
    • Hemoglobin > 9 g/dl

  • Jaterní:

    • Hladiny bilirubinu v séru ≤ 1,5 mg/dl. Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní hemolýze nebo neúčinné erytropoéze. Bilirubin nad 1,5 mg/dl v důsledku Gilbertovy choroby je stále vyloučen.
    • Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 násobek horní hranice normálu.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ústavní ULN u pacientů s jaterními metastázami.
    • Alkalická fosfatáza < 2,5 násobek horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny kostní metastázy v nepřítomnosti metastáz v játrech

  • Renální:

    • Hladiny kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl

    • Před první dávkou studovaného léku musí mít pacient následující laboratorní hodnoty v normálních mezích nebo korigované na normální limity pomocí doplňků:

      • Draslík
      • Hořčík
      • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
  • Koagulace --- INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití pro toto antikoagulancium během 7 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Přítomnost ≥ 1 metastatického místa onemocnění, které lze bezpečně získat pro biopsii, a ochota pacienta podstoupit čerstvé biopsie tkáně až 3 lézí. (Bezpečně přístupný znamená riziko úmrtnosti nebo závažné morbidity < 1,5 %, jako je jádrová biopsie prsu, povrchové lymfatické uzliny, podkožního uzlu, periferního jaterního uzlu, pleurálního uzlu, omentálního uzlu atd. nebo dle uvážení zkoušejícího)
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
• Souhlasí s pokračováním v používání schválené antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců po obdržení poslední dávky studovaných léků. Viz část 7.3 pro seznam schválených metod antikoncepce.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití CDK 4/6 nebo HDAC inhibitorů pro léčbu rakoviny
• Velký chirurgický zákrok, radioterapie, protinádorová terapie nebo hodnocené látky ≤ 4 týdny léčby 1. den nebo ≤ 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním, pokud ošetřující lékař nestanoví, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.
• Zdravotní stav, který by podle názoru zařazujícího zkoušejícího vyžadoval použití kyseliny valproové do ≤ 5 dnů od první dávky belinostatu nebo během studie.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na belinostat, ribociclib nebo jejich pojiva.
• Nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo angina pectoris. Pacienti, kteří prodělali infarkt myokardu, symptomatickou perikarditidu nebo srdeční operaci, by měli být alespoň 6 měsíců od události a bez aktivních příznaků
• Známá ejekční frakce levé komory < 50 %. (Echokardiogram není pro vstup do studia vyžadován)
• Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Výchozí hodnota QTcF>450 ms. Tepová frekvence na kvalifikačním EKG musí být mezi 50 a 90 BPM.
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že inhibují UGT1A1. Pacienti, kteří v současné době užívají tyto léky, musí přerušit léčbu ≥ 7 dní před 1. dnem léčby.
• Současné užívání bylinných doplňků, pokud to neschválí hlavní zkoušející. Pacienti, kteří v současné době užívají bylinné doplňky, musí léčbu přerušit ≥ 7 dní před 1. dnem léčby.
• Současné užívání léků se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes (na seznamu známých rizik na crediblemeds.org) který nemůže být přerušen nebo převeden na jinou medikaci ≥ 7 dní před zahájením studovaného léku.
• Neřešený průjem ≥ 2. stupně podle CTCAE v5.0.

• Užívání některé z následujících látek ≤ 7 dní před zahájením léčby:

  • Známé silné a středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pomel, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů.
  • Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5. Příklady zahrnují určité benzodiazepiny, jako je alprazolam, a léky proti záchvatům, jako je karbamazepin. Určení léků s úzkým terapeutickým oknem je nakonec ponecháno na uvážení hlavního řešitele.

• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu, k léčbě, profylaxi nebo jinak.

  --Poznámka: Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), perorálním inhibitorem faktoru Xa, perorálním přímým inhibitorem trombinu nebo fondaparinuxem.

• Porucha funkce GI, která může změnit absorpci léků, jako je nekontrolované zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované zvracení nebo velká resekce žaludku nebo tenkého střeva.
• Těhotná nebo kojená

• Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět nebo muži, jejichž partnerka je ve fertilním věku, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být muž po vasektomii jediným partnerem pro tohoto pacienta a úspěch vasektomie musí být lékařsky potvrzen podle místní praxe.
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD).
  • Užívání hormonální antikoncepce a bariérové ​​antikoncepce.
• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

• Známá chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C s detekovatelnou virovou zátěží.

  --Poznámka: Vhodné jsou pacienti s nedetekovatelnou virovou zátěží HBV na vhodné supresivní léčbě. Vhodné jsou pacienti s nedetekovatelnou virovou náloží HCV.

• Malignita jiná než karcinom prsu nebo rakovina vaječníků (eskalace dávky), u níž se podle názoru zařazujícího zkoušejícího předpokládá nutnost systémové léčby do 1 roku.