Ribociclib e belinostat nei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico e carcinoma ovarico ricorrente con previsione della risposta mediante genomica (CHARGE)

Criterio di inclusione:

Solo per le coorti di incremento della dose:

- Carcinoma mammario patologicamente confermato con le seguenti caratteristiche:

• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1;
• ER e PR ≤ 1% mediante immunoistochimica;
• Her-2/neu negativo (0 o 1+ mediante immunoistochimica OPPURE non amplificato secondo gli standard CAP/ASCO);
• Metastatico o non resecabile e localmente avanzato e non suscettibile di trattamento con intento curativo, secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.

OPPURE - Carcinoma ovarico sieroso patologicamente confermato che è ricorrente e non resecabile, secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.

Solo per la coorte di espansione della dose:

- Carcinoma mammario patologicamente confermato con le seguenti caratteristiche:

• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1;
• ER e PR ≤ 1% mediante immunoistochimica;
• Her-2/neu negativo (0 o 1+ mediante immunoistochimica OPPURE non amplificato secondo gli standard CAP/ASCO);
• Metastatico o non resecabile e localmente avanzato e non suscettibile di trattamento con intento curativo, secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.

Per tutti i pazienti:

• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.
• In grado di ingoiare pillole.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Ematologico:

    • ANC > 1.500/mm3
    • Piastrine > 100.000/mm3
    • Emoglobina > 9 g/dL

  • Epatico:

    • Livelli sierici di bilirubina ≤1,5 ​​mg/dL. Livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti a emolisi attiva o eritropoiesi inefficace. La bilirubina superiore a 1,5 mg/dL dovuta a Gilbert è ancora esclusa.
    • Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale per i pazienti con metastasi epatiche.
    • Fosfatasi alcalina < 2,5 volte il limite superiore della norma, a meno che non siano presenti metastasi ossee in assenza di metastasi epatiche

  • Renale:

    • Livelli sierici di creatinina ≤1,5 ​​mg/dL

    • Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio:

      • Potassio
      • Magnesio
      • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)
  • Coagulazione --- INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non stia assumendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Presenza di ≥ 1 siti metastatici della malattia a cui è possibile accedere in sicurezza per la biopsia e disponibilità del paziente a sottoporsi a biopsie di tessuto fresco fino a 3 lesioni. (Per accesso sicuro si intende rischio di mortalità o morbilità maggiore < 1,5%, come biopsia con ago centrale della mammella, linfonodo superficiale, nodulo sottocutaneo, nodulo epatico periferico, nodulo pleurico, nodulo omentale, ecc. o a discrezione dello sperimentatore)
• Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
• Accetta di continuare l'uso del controllo delle nascite approvato per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di farmaci in studio. Vedere la sezione 7.3 per l'elenco dei metodi contraccettivi approvati.
• In grado di fornire il consenso informato e aver firmato un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Precedente uso di inibitori CDK 4/6 o HDAC per il trattamento del cancro
• Chirurgia maggiore, radioterapia, terapia antitumorale o agenti sperimentali ≤ 4 settimane di trattamento giorno 1 o ≤5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
• Pazienti con metastasi cerebrali nuove o in progressione (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea a meno che il medico curante non determini che non è necessario un trattamento immediato specifico del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
• Condizione medica che secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante richiederebbe l'uso di acido valproico entro ≤ 5 giorni dalla prima dose di belinostat o durante lo studio.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Storia di allergia o ipersensibilità a belinostat, ribociclib o ai loro leganti.
• Aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o angina. I pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio, pericardite sintomatica o cardiochirurgia devono essere almeno a 6 mesi dall'evento e privi di sintomi attivi
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 50%. (L'ecocardiogramma non è richiesto per l'ingresso nello studio)
• Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
• Sindrome congenita del QT lungo.
• QTcF basale>450 msec. La frequenza cardiaca sull'ECG di qualificazione deve essere compresa tra 50 e 90 BPM.
• Uso concomitante di farmaci noti per inibire l'UGT1A1. I pazienti che stanno attualmente assumendo questi farmaci devono aver interrotto ≥7 giorni prima del giorno 1 del trattamento.
• Uso concomitante di integratori a base di erbe, salvo approvazione del ricercatore principale. I pazienti che attualmente assumono integratori a base di erbe devono aver interrotto il trattamento ≥ 7 giorni prima del giorno 1.
• Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta (nell'elenco dei rischi noti di crediblemeds.org) che non può essere interrotto o passato a un altro farmaco ≥ 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Diarrea irrisolta ≥ Grado 2, secondo CTCAE v5.0.

• Uso di una delle seguenti sostanze ≤ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  • Induttori o inibitori forti e moderati noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia.
  • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5. Gli esempi includono alcune benzodiazepine come l'alprazolam e farmaci antiepilettici come la carbamazepina. In ultima analisi, la determinazione dei farmaci con una finestra terapeutica ristretta è lasciata alla discrezione del ricercatore principale.

• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro.

  --Nota: è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), un inibitore orale del fattore Xa, un inibitore orale diretto della trombina o fondaparinux.

• Compromissione della funzione gastrointestinale che può alterare l'assorbimento dei medicinali, come malattia infiammatoria intestinale incontrollata, vomito incontrollato o resezione importante dello stomaco o dell'intestino tenue.
• Incinta o allattamento

• Donne in età fertile definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta o uomini la cui partner è in età fertile, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner per quel paziente e il successo della vasectomia deve essere confermato dal punto di vista medico secondo la pratica locale.
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD).
  • Uso di contraccettivi ormonali più un contraccettivo di barriera.
• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento.

Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono eleggibili per questo studio.

• Infezione nota da virus dell'epatite B cronica (HBV) o virus dell'epatite C con una carica virale rilevabile.

  --Nota: sono ammissibili i pazienti con una carica virale HBV non rilevabile in terapia soppressiva appropriata. Sono idonei i pazienti con carica virale HCV non rilevabile.

• Tumori maligni diversi dal carcinoma mammario o ovarico (aumento della dose) che prevedevano la necessità di un trattamento sistemico entro 1 anno secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.