Ribociclib und Belinostat bei Patienten mit metastasiertem Triple Neg-Brustkrebs und rezidivierendem Eierstockkrebs mit Vorhersage des Ansprechens durch Genomik (CHARGE)

Einschlusskriterien:

Nur für Dosiseskalationskohorten:

- Pathologisch bestätigter Brustkrebs mit folgenden Merkmalen:

• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1;
• ER und PR ≤ 1 % durch Immunhistochemie;
• Her-2/neu-negativ (0 oder 1+ gemäß Immunhistochemie ODER nicht amplifiziert gemäß CAP/ASCO-Standards);
• Metastasiert oder inoperabel und lokal fortgeschritten und nach Meinung des einschreibenden Prüfarztes nicht für eine Behandlung mit kurativer Absicht geeignet.

ODER --Pathologisch bestätigter seröser Eierstockkrebs, der rezidivierend und nach Meinung des einschreibenden Prüfarztes nicht resezierbar ist.

Nur für Dosiserweiterungskohorte:

- Pathologisch bestätigter Brustkrebs mit folgenden Merkmalen:

• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1;
• ER und PR ≤ 1 % durch Immunhistochemie;
• Her-2/neu-negativ (0 oder 1+ gemäß Immunhistochemie ODER nicht amplifiziert gemäß CAP/ASCO-Standards);
• Metastasiert oder inoperabel und lokal fortgeschritten und nach Meinung des einschreibenden Prüfarztes nicht für eine Behandlung mit kurativer Absicht geeignet.

Für alle Patienten:

• Alter ≥ 18.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Pillen schlucken können.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologisch:

    • ANC > 1.500/mm3
    • Blutplättchen > 100.000/mm3
    • Hämoglobin > 9 g/dl

  • Leber:

    • Serum-Bilirubinspiegel ≤ 1,5 mg/dL. Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf aktive Hämolyse oder ineffektive Erythropoese zurückzuführen sind. Bilirubin über 1,5 mg/dL aufgrund von Gilbert ist immer noch ausgeschlossen.
    • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutioneller ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
    • Alkalische Phosphatase < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Knochenmetastasen ohne Lebermetastasen vor

  • Nieren:

    • Serum-Kreatininspiegel ≤ 1,5 mg/dL

    • Der Patient muss die folgenden Laborwerte innerhalb der normalen Grenzen haben oder vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb der normalen Grenzen korrigiert werden:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin)
  • Gerinnung --- INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung für dieses Antikoagulans)
• Vorhandensein von ≥ 1 metastatischer Krankheitsstelle, auf die für eine Biopsie sicher zugegriffen werden kann, und Bereitschaft des Patienten, sich frischen Gewebebiopsien von bis zu 3 Läsionen zu unterziehen. (Sicher zugänglich bedeutet Mortalitätsrisiko oder schwere Morbidität < 1,5 %, wie Stanznadelbiopsie der Brust, oberflächlicher Lymphknoten, subkutaner Knoten, peripherer Leberknoten, Pleuraknoten, Omentalknoten usw. oder nach Ermessen des Prüfarztes)
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
• Stimmt zu, die zugelassene Empfängnisverhütung für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikamente fortzusetzen. Siehe Abschnitt 7.3 für eine Liste zugelassener Verhütungsmethoden.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und ein genehmigtes Einverständnisformular unterzeichnet zu haben, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Frühere Anwendung von CDK 4/6- oder HDAC-Inhibitoren zur Krebsbehandlung
• Größere Operation, Strahlentherapie, Krebstherapie oder Prüfpräparate ≤ 4 Wochen Behandlungstag 1 oder ≤ 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung, es sei denn, der behandelnde Arzt hat festgestellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Medizinischer Zustand, der nach Meinung des einschließenden Prüfarztes die Anwendung von Valproinsäure innerhalb von ≤ 5 Tagen nach der ersten Dosis von Belinostat oder während der Studie erfordern würde.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Belinostat, Ribociclib oder ihre Bindemittel.
• Unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Angina pectoris. Patienten, die einen Myokardinfarkt, eine symptomatische Perikarditis oder eine Herzoperation hatten, sollten mindestens 6 Monate nach dem Ereignis und frei von aktiven Symptomen sein
• Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %. (Echokardiogramm ist für den Studieneintritt nicht erforderlich)
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)
• Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Ausgangs-QTcF > 450 ms. Die Herzfrequenz im qualifizierenden EKG muss zwischen 50 und 90 BPM liegen.
• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie UGT1A1 hemmen. Patienten, die derzeit diese Medikamente einnehmen, müssen ≥ 7 Tage vor Behandlungstag 1 abgesetzt haben.
• Gleichzeitige Anwendung von Kräuterergänzungsmitteln, sofern nicht vom Hauptprüfarzt genehmigt. Patienten, die derzeit pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, müssen ≥ 7 Tage vor Behandlungstag 1 abgesetzt haben.
• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren (auf der Liste bekannter Risiken von crediblemeds.org) die nicht ≥ 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
• Ungelöster Durchfall ≥ Grad 2, gemäß CTCAE v5.0.

• Anwendung einer der folgenden Substanzen ≤ 7 Tage vor Beginn der Behandlung:

  • Bekannte starke und mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pomelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen.
  • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden. Beispiele hierfür sind bestimmte Benzodiazepine wie Alprazolam und Medikamente gegen Krampfanfälle wie Carbamazepin. Die endgültige Bestimmung von Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Fenster bleibt dem Ermessen des Hauptprüfarztes überlassen.

• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig.

  --Hinweis: Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), einem oralen Faktor-Xa-Inhibitor, einem oralen direkten Thrombininhibitor oder Fondaparinux ist erlaubt.

• Beeinträchtigte GI-Funktion, die die Resorption von Arzneimitteln verändern kann, wie z. B. unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Resektion des großen Magens oder Dünndarms.
• Schwanger oder stillend

• Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, oder Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, es sei denn, sie wenden während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein, und der Erfolg der Vasektomie muss gemäß der örtlichen Praxis medizinisch bestätigt werden.
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP).
  • Anwendung einer hormonellen Empfängnisverhütung plus eines Barriere-Kontrazeptivums.
• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn sind für diese Studie geeignet.

• Bekannte chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus mit nachweisbarer Viruslast.

  --Hinweis: Patienten mit einer nicht nachweisbaren HBV-Viruslast unter angemessener Suppressionstherapie sind geeignet. Patienten mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast sind geeignet.

• Andere bösartige Erkrankungen als Brustkrebs oder Eierstockkrebs (Dosiseskalation), die nach Meinung des aufnehmenden Prüfarztes voraussichtlich innerhalb von 1 Jahr eine systemische Behandlung erfordern.