Ribociclib&Belinostat hos patienter w metastatisk triple neg brystcancer og tilbagevendende ovariecancer w respons forudsigelse af genomics (CHARGE)

Inklusionskriterier:

Kun for dosiseskaleringskohorter:

- Patologisk bekræftet brystkræft med følgende funktioner:

• Målbar sygdom ved RECIST 1.1;
• ER og PR ≤ 1 % ved immunhistokemi;
• Her-2/neu negativ (0 eller 1+ ved immunhistokemi ELLER ikke-amplificeret af CAP/ASCO-standarder);
• Metastatisk eller ikke-operabel og lokalt fremskreden og ikke modtagelig for behandling med helbredende hensigter, efter den indrullerende investigators opfattelse.

ELLER - Patologisk bekræftet serøs ovariecancer, som er recidiverende og ikke-operable, efter den indrullerende investigator.

Kun for dosisudvidelseskohorte:

- Patologisk bekræftet brystkræft med følgende funktioner:

• Målbar sygdom ved RECIST 1.1;
• ER og PR ≤ 1 % ved immunhistokemi;
• Her-2/neu negativ (0 eller 1+ ved immunhistokemi ELLER ikke-amplificeret af CAP/ASCO-standarder);
• Metastatisk eller ikke-operabel og lokalt fremskreden og ikke modtagelig for behandling med helbredende hensigter, efter den indrullerende investigators opfattelse.

For alle patienter:

• Alder ≥ 18.
• ECOG ydeevne Status ≤ 2.
• Kan sluge piller.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • ANC > 1.500/mm3
    • Blodplader > 100.000/mm3
    • Hæmoglobin > 9 g/dL

  • Hepatisk:

    • Serumbilirubinniveauer ≤1,5 ​​mg/dL. Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives aktiv hæmolyse eller ineffektiv erytropoiese. Bilirubin over 1,5 mg/dL på grund af Gilberts er stadig udelukket.
    • Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 X øvre normalgrænse.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionel ULN for patienter med levermetastaser.
    • Alkalisk fosfatase < 2,5 X øvre normalgrænse, medmindre knoglemetastaser er til stede i fravær af levermetastaser

  • Nyre:

    • Serumkreatininniveauer ≤1,5 ​​mg/dL

    • Patienten skal have følgende laboratorieværdier inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt calcium (korrigeret for serumalbumin)
  • Koagulation ---INR ≤1,5 ​​(medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Tilstedeværelse af ≥ 1 metastatiske sygdomssteder, der kan tilgås sikkert for biopsi og patientens vilje til at gennemgå friske vævsbiopsier på op til 3 læsioner. (Sikkert tilgængelig betyder risiko for dødelighed eller større sygelighed < 1,5 %, såsom kernenålebiopsi af bryst, overfladisk lymfeknude, subkutan knude, perifer leverknude, pleuralknude, omentalknude osv. eller pr. investigators skøn)
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
• Indvilliger i at fortsætte brugen af ​​godkendt prævention i mindst 6 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Se afsnit 7.3 for liste over godkendte præventionsmetoder.
• Kunne give informeret samtykke og have underskrevet en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af CDK 4/6 eller HDAC-hæmmere til kræftbehandling
• Større operationer, strålebehandling, kræftbehandling eller forsøgsmidler ≤ 4 ugers behandlingsdag 1 eller ≤ 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom, medmindre det er bestemt af den behandlende læge, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er påkrævet under den første behandlingscyklus.
• Medicinsk tilstand, som efter den indrullerende investigator ville kræve brug af valproinsyre inden for ≤ 5 dage efter den første dosis af belinostat eller under undersøgelsen.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for belinostat, ribociclib eller deres bindemidler.
• Ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt eller angina. Patienter, der har haft et myokardieinfarkt, symptomatisk perikarditis eller hjertekirurgi, skal være mindst 6 måneder fra hændelsen og fri for aktive symptomer
• Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 %. (Ekkokardiogram er ikke påkrævet for studieadgang)
• Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Baseline QTcF>450 msek. Pulsen på det kvalificerende EKG skal være mellem 50 og 90 BPM.
• Samtidig brug af medicin kendt for at hæmme UGT1A1. Patienter, der i øjeblikket tager disse lægemidler, skal have stoppet behandlingen ≥7 dage før behandlingsdag 1.
• Samtidig brug af naturlægemidler, medmindre det er godkendt af den primære investigator. Patienter, der i øjeblikket tager naturlægemidler, skal have stoppet behandlingen ≥ 7 dage før behandlingsdag 1.
• Samtidig brug af medicin med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes (på den kendte risikoliste på crediblemeds.org) som ikke kan seponeres eller skiftes til en anden medicin ≥ 7 dage før start af studielægemidlet.
• Uløst diarré ≥ Grad 2, pr. CTCAE v5.0.

• Brug af et af følgende stoffer ≤ 7 dage før påbegyndelse af behandlingen:

  • Kendte stærke og moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pomelo, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner.
  • Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue, og som overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5. Eksempler omfatter visse benzodiazepiner såsom alprazolam og anti-anfaldsmedicin såsom carbamazepin. I sidste ende overlades bestemmelsen af ​​lægemidler med et snævert terapeutisk vindue til hovedforskerens skøn.

• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet.

  --Bemærk: Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), en oral faktor Xa-hæmmer, en oral direkte thrombin-hæmmer eller fondaparinux er tilladt.

• Nedsat GI-funktion, der kan ændre optagelsen af ​​medicin, såsom ukontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret opkastning eller større mave- eller tyndtarmsresektion.
• Gravid eller ammende

• Kvinder i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, eller mænd, hvis kvindelige partner er i den fødedygtige alder, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter behandlingens ophør. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient, og vasektomiens succes skal bekræftes medicinsk i henhold til lokal praksis.
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD).
  • Brug af hormonprævention plus et barrierepræventionsmiddel.
• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart.

Bemærk: Patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

• Kendt kronisk hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virusinfektion med en påviselig viral belastning.

  --Bemærk: Patienter med en upåviselig HBV-virusbelastning på passende undertrykkende behandling er kvalificerede. Patienter med en ikke-detekterbar HCV-virusmængde er kvalificerede.

• Anden malignitet end brystcarcinom eller ovariecancer (dosiseskalering) forventes at kræve systemisk behandling inden for 1 år efter den indrullerende investigator.