Anti-il6-behandling av alvorlig covid-19-sykdom med truende respirasjonssvikt (TOCIVID)

Coronavirus sykdom 2019 (COVID-19) er forårsaket av det nyoppdagede koronaviruset, SARS-CoV-2. Mediantiden fra utbruddet av symptomer på COVID-19 til utvikling av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) er rapportert så kort som 9 dager. Ingen effektiv profylaktisk eller posteksponeringsbehandling er tilgjengelig for øyeblikket. I følge data fra det danske helsetilsynet (www.sst.dk/corona), var det per 21. mars 2020 1326 pasienter smittet med sykdommen i Danmark, mer enn 250 er innlagt på sykehus, og >50 av dem har krevd intensivbehandling. Nesten 350.000 tilfeller og 15.000 dødsfall er rapportert globalt. Disse tallene vil sannsynligvis øke markant i løpet av de kommende ukene, noe som utfordrer kapasiteten til helsesystemer over hele verden.

Hos pasienter infisert med SARS-CoV-2 har det blitt beskrevet at sykdommens alvorlighetsgrad og utfall er relatert til egenskapene til immunresponsen. Interleukin (IL)-6 og andre komponenter i den inflammatoriske kaskaden bidrar til vertens forsvar mot infeksjoner. Imidlertid kan overdreven syntese av IL-6 føre til en akutt alvorlig systemisk inflammatorisk respons kjent som "cytokinstorm". I patogenesen av SARS-CoV-2-lungebetennelse fant en studie at en cytokinstorm som involverte en betydelig frigjøring av proinflammatoriske cytokiner skjedde, inkludert IL-6, IL-12 og tumornekrosefaktor α (TNF-α). Studier på Midtøstens respirasjonssyndrom forårsaket av et annet koronavirus (MERS-CoV), indikerer at cytokin-gener av IL-6, IL-1β og IL-8 kan bli markert oppregulert. Tilsvarende hadde pasienter med SARS-CoV-2-lungebetennelse innlagt på en intensivavdeling høyere plasmanivåer av cytokiner inkludert IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), interferon-y-induserbart protein (IP10), monocytt kjemoattraktant protein (MCP1), makrofag inflammatorisk protein 1 alfa (MIP1A) og TNF-α. Disse funnene indikerer at omfanget og egenskapene til cytokinresponsen er relatert til alvorlighetsgraden og prognosen til pasienter med SARS-CoV-2 lungebetennelse.

Det har blitt antydet at IL-6-blokkering kan utgjøre en ny terapeutisk strategi for andre typer cytokinstorm, slik som systemisk inflammatorisk responssyndrom inkludert sepsis, makrofagaktiveringssyndrom og hemofagocytisk lymfohistiocytose. Bemerkelsesverdige gunstige effekter av IL-6-blokkadeterapi ved bruk av en IL-6-reseptorhemmer er beskrevet hos pasienter med alvorlig SARS-CoV-2-lungebetennelse i en retrospektiv saksserie fra Kina.

For tiden er det to tilgjengelige legemidler basert på humane monoklonale antistoffer mot IL-6-reseptor, tocilizumab (RoActemra, Roche) og sarilumab (Kevzara, Sanofi). IL-6-reseptorhemmere er for tiden lisensiert for flere autoimmune lidelser og anses som godt tolerert og trygge generelt. De vanligste bivirkningene rapportert er øvre luftveisinfeksjoner, hodepine, hypertensjon og unormale leverfunksjonstester. De alvorligste bivirkningene er alvorlige infeksjoner, komplikasjoner av divertikulitt og overfølsomhetsreaksjoner.

det antas at IL-6 kan spille en nøkkelrolle i cytokinstormen assosiert med alvorlige uønskede utfall hos pasienter infisert med SARS-CoV-2 lungebetennelse, og at blokkering av IL-6 vil være et passende terapeutisk mål for disse pasientene. Studien vil undersøke effekten av ulike typer IL-6-hemming versus ingen adjuvant behandling sammenlignet med standardbehandling hos pasienter med alvorlig SARS-CoV-2-lungebetennelse.

Primært mål: Å sammenligne effekten av en av tre administreringer av IL-6-hemmere, i forhold til standardbehandlingen, på tid til uavhengighet fra supplerende oksygenbehandling, målt i dager fra baseline til dag 28, hos pasienter med alvorlig SARS-CoV -2 lungebetennelse.