Anti-il6 léčba závažného onemocnění COVID-19 s ohrožujícím respiračním selháním (TOCIVID)

Coronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) je způsobeno nově objeveným koronavirem SARS-CoV-2. Střední doba od nástupu příznaků COVID-19 do rozvoje syndromu akutní respirační tísně (ARDS) byla hlášena pouze za 9 dní. V současné době není dostupná žádná účinná profylaktická nebo postexpoziční terapie. Podle údajů Dánského zdravotnického úřadu (www.sst.dk/corona) bylo k 21. březnu 2020 v Dánsku touto chorobou nakaženo 1326 pacientů, více než 250 je přijato do nemocnice, z toho >50 vyžadovali intenzivní péči. Celosvětově bylo hlášeno téměř 350 000 případů a 15 000 úmrtí. Tato čísla se pravděpodobně během nadcházejících týdnů výrazně zvýší, což zpochybní kapacitu zdravotnických systémů po celém světě.

U pacientů infikovaných SARS-CoV-2 bylo popsáno, že závažnost onemocnění a výsledky souvisejí s charakteristikami imunitní odpovědi. Interleukin (IL)-6 a další složky zánětlivé kaskády přispívají k obraně hostitele proti infekcím. Avšak přehnaná syntéza IL-6 může vést k akutní závažné systémové zánětlivé reakci známé jako „cytokinová bouře“. V patogenezi pneumonie SARS-CoV-2 studie zjistila, že došlo k cytokinové bouři zahrnující značné uvolnění prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6, IL-12 a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α). Studie o respiračním syndromu na Středním východě způsobeném jiným koronavirem (MERS-CoV) ukazují, že cytokinové geny IL-6, IL-1β a IL-8 mohou být výrazně upregulovány. Podobně pacienti s pneumonií SARS-CoV-2 přijatí na jednotku intenzivní péče měli vyšší plazmatické hladiny cytokinů včetně IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), interferonem-y-indukovatelný protein (IP10), monocytový chemoatraktantový protein (MCP1), makrofágový zánětlivý protein 1 alfa (MIP1A) a TNF-a. Tato zjištění naznačují, že velikost a charakteristiky cytokinové odpovědi souvisí se závažností a prognózou pacientů se SARS-CoV-2 pneumonií.

Bylo navrženo, že blokáda IL-6 může představovat novou terapeutickou strategii pro jiné typy cytokinové bouře, jako je syndrom systémové zánětlivé odpovědi včetně sepse, syndromu aktivace makrofágů a hemofagocytární lymfohistiocytózy. V retrospektivní sérii případů z Číny byly popsány pozoruhodné příznivé účinky terapie blokády IL-6 pomocí inhibitoru receptoru IL-6 u pacientů s těžkou pneumonií SARS-CoV-2.

V současné době jsou k dispozici dva léky na bázi lidských monoklonálních protilátek proti receptoru IL-6, tocilizumab (RoActemra, Roche) a sarilumab (Kevzara, Sanofi). Inhibitory receptoru IL-6 jsou v současné době licencovány pro několik autoimunitních poruch a jsou obecně považovány za dobře tolerované a bezpečné. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích, bolest hlavy, hypertenze a abnormální jaterní testy. Nejzávažnějšími vedlejšími účinky jsou závažné infekce, komplikace divertikulitidy a reakce z přecitlivělosti.

předpokládá se, že IL-6 by mohl hrát klíčovou roli v cytokinové bouři spojené se závažnými nepříznivými následky u pacientů infikovaných SARS-CoV-2 pneumonií a že blokáda IL-6 by pro tyto pacienty byla vhodným terapeutickým cílem. Studie bude zkoumat účinek různých typů inhibice IL-6 oproti absenci adjuvantní léčby ve srovnání se standardní péčí u pacientů s těžkou pneumonií SARS-CoV-2.

Primární cíl: Porovnat účinek jednoho ze tří podání inhibitoru IL-6 ve vztahu ke standardní péči na čas do nezávislosti na doplňkové oxygenoterapii, měřeno ve dnech od výchozího stavu do 28. dne, u pacientů se závažným SARS-CoV -2 zápal plic.