Trattamento anti-il6 della grave malattia COVID-19 con insufficienza respiratoria minacciosa (TOCIVID)

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è causata dal coronavirus recentemente scoperto, SARS-CoV-2. Il tempo mediano dall'insorgenza dei sintomi di COVID-19 allo sviluppo della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è stato riportato di appena 9 giorni. Attualmente non è disponibile alcuna terapia profilattica o post-esposizione efficace. Secondo i dati dell'Autorità sanitaria danese (www.sst.dk/corona), al 21 marzo 2020, c'erano 1326 pazienti infetti dalla malattia in Danimarca, più di 250 sono ricoverati in ospedale e >50 di loro hanno richiesto cure intensive. Quasi 350.000 casi e 15.000 decessi sono stati segnalati a livello globale. È probabile che questi numeri aumentino notevolmente nelle prossime settimane, mettendo a dura prova la capacità dei sistemi sanitari di tutto il mondo.

Nei pazienti infetti da SARS-CoV-2, è stato descritto che la gravità e gli esiti della malattia sono correlati alle caratteristiche della risposta immunitaria. L'interleuchina (IL)-6 e altri componenti della cascata infiammatoria contribuiscono alla difesa dell'ospite contro le infezioni. Tuttavia, una sintesi esagerata di IL-6 può portare a una grave risposta infiammatoria sistemica acuta nota come "tempesta di citochine". Nella patogenesi della polmonite da SARS-CoV-2, uno studio ha rilevato che si è verificata una tempesta di citochine che comportava un considerevole rilascio di citochine proinfiammatorie, tra cui IL-6, IL-12 e il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). Gli studi sulla sindrome respiratoria del Medio Oriente causata da un altro coronavirus (MERS-CoV), indicano che i geni delle citochine di IL-6, IL-1β e IL-8 possono essere marcatamente sovraregolati. Allo stesso modo, i pazienti con polmonite da SARS-CoV-2 ricoverati in un'unità di terapia intensiva avevano livelli plasmatici più elevati di citochine tra cui IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), proteina inducibile dall'interferone-γ (IP10), proteina chemiotattica dei monociti (MCP1), proteina 1 alfa infiammatoria dei macrofagi (MIP1A) e TNF-α. Questi risultati indicano che l'entità e le caratteristiche della risposta delle citochine sono correlate alla gravità e alla prognosi dei pazienti con polmonite da SARS-CoV-2.

È stato suggerito che il blocco dell'IL-6 possa costituire una nuova strategia terapeutica per altri tipi di tempesta di citochine, come la sindrome da risposta infiammatoria sistemica inclusa la sepsi, la sindrome da attivazione dei macrofagi e la linfoistiocitosi emofagocitica. Notevoli effetti benefici della terapia con blocco dell'IL-6 utilizzando un inibitore del recettore dell'IL-6 sono stati descritti in pazienti con polmonite grave da SARS-CoV-2 in una serie di casi retrospettivi provenienti dalla Cina.

Attualmente sono disponibili due farmaci basati su anticorpi monoclonali umani contro il recettore IL-6, tocilizumab (RoActemra, Roche) e sarilumab (Kevzara, Sanofi). Gli inibitori del recettore IL-6 sono attualmente autorizzati per diverse malattie autoimmuni e sono considerati ben tollerati e sicuri in generale. Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono infezioni del tratto respiratorio superiore, mal di testa, ipertensione e test di funzionalità epatica anormali. Gli effetti collaterali più gravi sono le infezioni gravi, le complicanze della diverticolite e le reazioni di ipersensibilità.

si ipotizza che IL-6 possa svolgere un ruolo chiave nella tempesta di citochine associata a gravi esiti avversi nei pazienti con infezione da polmonite da SARS-CoV-2 e che il blocco di IL-6 sarebbe un bersaglio terapeutico adatto per questi pazienti. Lo studio esaminerà l'effetto di diversi tipi di inibizione dell'IL-6 rispetto a nessun trattamento adiuvante rispetto allo standard di cura nei pazienti con polmonite grave da SARS-CoV-2.

Obiettivo primario: confrontare l'effetto di una delle tre somministrazioni di inibitori dell'IL-6, rispetto allo standard di cura, in tempo per l'indipendenza dall'ossigenoterapia supplementare, misurato in giorni dal basale al giorno 28, in pazienti con grave SARS-CoV -2 polmonite.