Tratamento anti-il6 da doença grave de COVID-19 com insuficiência respiratória ameaçadora (TOCIVID)

A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) é causada pelo recém-descoberto coronavírus, SARS-CoV-2. O tempo médio desde o início dos sintomas de COVID-19 até o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) foi relatado em apenas 9 dias. Nenhuma terapia profilática ou pós-exposição eficaz está atualmente disponível. De acordo com dados da Autoridade de Saúde Dinamarquesa (www.sst.dk/corona), em 21 de março de 2020, havia 1.326 pacientes infectados com a doença na Dinamarca, mais de 250 internados em um hospital e mais de 50 deles necessitaram de cuidados intensivos. Quase 350.000 casos e 15.000 mortes foram relatados globalmente. É provável que esses números aumentem acentuadamente nas próximas semanas, desafiando a capacidade dos sistemas de saúde em todo o mundo.

Em pacientes infectados com SARS-CoV-2, foi descrito que a gravidade e os resultados da doença estão relacionados às características da resposta imune. A interleucina (IL)-6 e outros componentes da cascata inflamatória contribuem para a defesa do hospedeiro contra infecções. No entanto, a síntese exagerada de IL-6 pode levar a uma resposta inflamatória sistêmica grave aguda conhecida como 'tempestade de citocinas'. Na patogênese da pneumonia por SARS-CoV-2, um estudo descobriu que ocorreu uma tempestade de citocinas envolvendo uma liberação considerável de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-12 e fator de necrose tumoral α (TNF-α). Estudos sobre a síndrome respiratória do Oriente Médio causada por outro coronavírus (MERS-CoV) indicam que os genes de citocinas de IL-6, IL-1β e IL-8 podem ser acentuadamente regulados. Da mesma forma, pacientes com pneumonia por SARS-CoV-2 internados em uma unidade de terapia intensiva apresentaram níveis plasmáticos mais altos de citocinas, incluindo IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), proteína induzível por interferon-γ (IP10), proteína quimioatraente de monócitos (MCP1), proteína inflamatória 1 alfa de macrófagos (MIP1A) e TNF-α. Esses achados indicam que a magnitude e as características da resposta das citocinas estão relacionadas à gravidade e ao prognóstico dos pacientes com pneumonia por SARS-CoV-2.

Tem sido sugerido que o bloqueio de IL-6 pode constituir uma nova estratégia terapêutica para outros tipos de tempestade de citocinas, como a síndrome da resposta inflamatória sistêmica incluindo sepse, síndrome de ativação de macrófagos e linfo-histiocitose hemofagocítica. Efeitos benéficos notáveis ​​da terapia de bloqueio de IL-6 usando um inibidor do receptor de IL-6 foram descritos em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2 em uma série de casos retrospectiva da China.

Atualmente, existem dois medicamentos disponíveis baseados em anticorpos monoclonais humanos contra o receptor de IL-6, tocilizumab (RoActemra, Roche) e sarilumab (Kevzara, Sanofi). Os inibidores do receptor de IL-6 são atualmente licenciados para vários distúrbios autoimunes e são considerados bem tolerados e seguros em geral. Os efeitos colaterais mais comuns relatados são infecções do trato respiratório superior, dor de cabeça, hipertensão e testes de função hepática anormais. Os efeitos colaterais mais graves são infecções graves, complicações de diverticulite e reações de hipersensibilidade.

existe a hipótese de que a IL-6 pode desempenhar um papel fundamental na tempestade de citocinas associada a resultados adversos graves em pacientes infectados com pneumonia por SARS-CoV-2, e que o bloqueio de IL-6 seria um alvo terapêutico adequado para esses pacientes. O estudo investigará o efeito de diferentes tipos de inibição de IL-6 versus nenhum tratamento adjuvante em comparação com o padrão de atendimento em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2.

Objetivo primário: comparar o efeito de qualquer uma das três administrações de inibidores de IL-6, em relação ao padrão de atendimento, no tempo até a independência da oxigenoterapia suplementar, medida em dias desde o início até o dia 28, em pacientes com SARS-CoV grave -2 pneumonia.