Анти-il6 лечение тяжелого заболевания COVID-19 с угрозой дыхательной недостаточности (TOCIVID)

Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) вызывается недавно обнаруженным коронавирусом SARS-CoV-2. Среднее время от появления симптомов COVID-19 до развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) составляет всего 9 дней. Эффективной профилактической или постэкспозиционной терапии в настоящее время не существует. По данным Управления здравоохранения Дании (www.sst.dk/corona), по состоянию на 21 марта 2020 г. в Дании было 1326 пациентов, инфицированных этим заболеванием, более 250 госпитализированы, из них >50 потребовали интенсивной терапии. Во всем мире зарегистрировано почти 350 000 случаев заболевания и 15 000 смертей. Эти цифры, вероятно, заметно возрастут в ближайшие недели, что поставит под угрозу возможности систем здравоохранения во всем мире.

Было описано, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, тяжесть заболевания и исходы связаны с характеристиками иммунного ответа. Интерлейкин (IL)-6 и другие компоненты воспалительного каскада способствуют защите хозяина от инфекций. Однако чрезмерный синтез ИЛ-6 может привести к острой тяжелой системной воспалительной реакции, известной как «цитокиновый шторм». Исследование показало, что в патогенезе пневмонии SARS-CoV-2 произошел цитокиновый шторм, сопровождающийся значительным выбросом провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-12 и фактор некроза опухоли α (TNF-α). Исследования ближневосточного респираторного синдрома, вызванного другим коронавирусом (MERS-CoV), показывают, что гены цитокинов IL-6, IL-1β и IL-8 могут быть заметно активизированы. Точно так же у пациентов с пневмонией SARS-CoV-2, поступивших в отделение интенсивной терапии, были более высокие уровни цитокинов в плазме, включая ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), белок, индуцируемый интерфероном-γ (IP10), хемоаттрактантный белок моноцитов (MCP1), макрофагальный воспалительный белок 1 альфа (MIP1A) и TNF-α. Эти результаты показывают, что величина и характеристики цитокинового ответа связаны с тяжестью и прогнозом у пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2.

Было высказано предположение, что блокада ИЛ-6 может представлять собой новую терапевтическую стратегию для других типов цитокинового шторма, таких как синдром системной воспалительной реакции, включая сепсис, синдром активации макрофагов и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Выдающиеся положительные эффекты блокады ИЛ-6 с использованием ингибитора рецептора ИЛ-6 были описаны у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, в серии ретроспективных случаев из Китая.

В настоящее время доступны два препарата на основе человеческих моноклональных антител против рецептора ИЛ-6: тоцилизумаб (RoActemra, Roche) и сарилумаб (Kevzara, Sanofi). Ингибиторы рецептора IL-6 в настоящее время лицензированы для лечения нескольких аутоиммунных заболеваний и в целом считаются хорошо переносимыми и безопасными. Наиболее распространенными побочными эффектами являются инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, гипертония и отклонения от нормы показателей функции печени. Наиболее серьезными побочными эффектами являются серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

предполагается, что ИЛ-6 может играть ключевую роль в цитокиновом шторме, связанном с серьезными неблагоприятными исходами у пациентов, инфицированных пневмонией SARS-CoV-2, и что блокада ИЛ-6 может быть подходящей терапевтической мишенью для этих пациентов. В исследовании будет изучено влияние различных типов ингибирования IL-6 в сравнении с отсутствием адъювантного лечения по сравнению со стандартным лечением у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной SARS-CoV-2.

Основная цель: сравнить влияние любого из трех введений ингибитора ИЛ-6 по сравнению со стандартом лечения на время до независимости от дополнительной кислородной терапии, измеряемое в днях от исходного уровня до 28-го дня, у пациентов с тяжелым SARS-CoV. -2 пневмония.