Leczenie anty-il6 poważnej choroby COVID-19 z groźną niewydolnością oddechową (TOCIVID)

Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19) jest spowodowana nowo odkrytym koronawirusem SARS-CoV-2. Mediana czasu od wystąpienia objawów COVID-19 do rozwoju zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) wynosi zaledwie 9 dni. Obecnie nie jest dostępna żadna skuteczna terapia profilaktyczna ani poekspozycyjna. Według danych Duńskiego Urzędu ds. Zdrowia (www.sst.dk/corona) na dzień 21 marca 2020 r. w Danii było 1326 pacjentów zakażonych tą chorobą, ponad 250 jest hospitalizowanych, a ponad 50 z nich wymagały intensywnej opieki. Na całym świecie zgłoszono prawie 350 000 przypadków i 15 000 zgonów. Liczby te prawdopodobnie znacznie wzrosną w nadchodzących tygodniach, stanowiąc wyzwanie dla wydajności systemów opieki zdrowotnej na całym świecie.

U pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 opisano, że ciężkość i wyniki choroby są związane z charakterystyką odpowiedzi immunologicznej. Interleukina (IL)-6 i inne składniki kaskady zapalnej przyczyniają się do obrony gospodarza przed infekcjami. Jednak nadmierna synteza IL-6 może prowadzić do ostrej, ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, znanej jako „burza cytokin”. W patogenezie zapalenia płuc SARS-CoV-2 w badaniu wykazano, że wystąpiła burza cytokinowa obejmująca znaczne uwolnienie cytokin prozapalnych, w tym IL-6, IL-12 i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α). Badania nad bliskowschodnim zespołem oddechowym wywołanym przez inny koronawirus (MERS-CoV) wskazują, że geny cytokin IL-6, IL-1β i IL-8 mogą być znacznie podwyższone. Podobnie pacjenci z zapaleniem płuc SARS-CoV-2 przyjmowani na oddział intensywnej terapii mieli wyższe poziomy cytokin w osoczu, w tym IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), białko indukowalne interferonem γ (IP10), białko chemotaktyczne monocytów (MCP1), makrofagowe białko zapalne 1 alfa (MIP1A) i TNF-α. Odkrycia te wskazują, że wielkość i charakterystyka odpowiedzi cytokinowej jest związana z ciężkością i rokowaniem pacjentów z zapaleniem płuc SARS-CoV-2.

Sugeruje się, że blokada IL-6 może stanowić nową strategię terapeutyczną dla innych typów burzy cytokinowej, takich jak zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym posocznica, zespół aktywacji makrofagów i limfohistiocytoza hemofagocytarna. Niezwykłe korzystne efekty terapii blokującej IL-6 za pomocą inhibitora receptora IL-6 opisano u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc SARS-CoV-2 w retrospektywnej serii przypadków z Chin.

Obecnie dostępne są dwa leki oparte na ludzkich przeciwciałach monoklonalnych skierowanych przeciwko receptorowi IL-6, tocilizumab (RoActemra, Roche) i sarilumab (Kevzara, Sanofi). Inhibitory receptora IL-6 są obecnie zarejestrowane w kilku zaburzeniach autoimmunologicznych i są ogólnie uważane za dobrze tolerowane i bezpieczne. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są infekcje górnych dróg oddechowych, ból głowy, nadciśnienie i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Najpoważniejsze działania niepożądane to ciężkie infekcje, powikłania zapalenia uchyłków i reakcje nadwrażliwości.

postawiono hipotezę, że IL-6 może odgrywać kluczową rolę w burzy cytokinowej związanej z poważnymi niepożądanymi skutkami u pacjentów zakażonych zapaleniem płuc SARS-CoV-2, a blokada IL-6 byłaby odpowiednim celem terapeutycznym dla tych pacjentów. W badaniu zbadany zostanie wpływ różnych rodzajów hamowania IL-6 w porównaniu z brakiem leczenia adiuwantowego w porównaniu ze standardową opieką u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc SARS-CoV-2.

Główny cel: Porównanie wpływu jednego z trzech podań inhibitora IL-6, w stosunku do standardowej opieki, na czas do uniezależnienia się od uzupełniającej tlenoterapii, mierzony w dniach od wizyty początkowej do dnia 28, u pacjentów z ciężkim SARS-CoV -2 zapalenie płuc.