具有威胁性呼吸衰竭的严重 COVID-19 疾病的抗 il6 治疗 (TOCIVID)
白细胞介素 6 受体抑制剂治疗重症 SARS-CoV-2 肺炎患者的有效性：一项开放标签、多中心序贯和整群随机试验
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 是由新发现的冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的。 据报道，从出现 COVID-19 症状到发展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的中位时间仅为 9 天。 目前没有有效的预防或暴露后治疗。 根据丹麦卫生局（www.sst.dk/corona）的数据，截至2020年3月21日，丹麦共有1326名患者感染该病，250多人入院治疗，其中>50人需要重症监护。 全球已报告近 350.000 例病例和 15.000 例死亡。 在未来几周内，这些数字可能会显着增加，对全球卫生系统的能力构成挑战。
在感染 SARS-CoV-2 的患者中，已经描述了疾病的严重程度和结果与免疫反应的特征有关。 白细胞介素 (IL)-6 和炎症级联的其他成分有助于宿主防御感染。 然而，IL-6 的过度合成可导致称为“细胞因子风暴”的急性严重全身炎症反应。 在SARS-CoV-2肺炎的发病机制中，一项研究发现发生了一场细胞因子风暴，涉及大量促炎细胞因子的释放，包括IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。 对另一种冠状病毒（MERS-CoV）引起的中东呼吸综合征的研究表明，IL-6、IL-1β和IL-8的细胞因子基因可以显着上调。 同样，入住重症监护病房的 SARS-CoV-2 肺炎患者血浆细胞因子水平较高，包括 IL-6、IL-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、干扰素-γ-诱导蛋白 (IP10)、单核细胞趋化蛋白 (MCP1)、巨噬细胞炎症蛋白 1 α (MIP1A) 和 TNF-α。 这些发现表明，细胞因子反应的强度和特征与 SARS-CoV-2 肺炎患者的严重程度和预后有关。
有人提出，IL-6 阻断可能构成其他类型细胞因子风暴的新治疗策略，例如全身炎症反应综合征，包括败血症、巨噬细胞活化综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。 在中国的一项回顾性病例系列中，已经描述了使用 IL-6 受体抑制剂进行 IL-6 阻断疗法对严重 SARS-CoV-2 肺炎患者的显着有益效果。
目前，有两种基于人源抗IL-6受体单克隆抗体的可用药物，tocilizumab（RoActemra，Roche）和sarilumab（Kevzara，Sanofi）。 IL-6 受体抑制剂目前已获得用于多种自身免疫性疾病的许可，并且通常被认为具有良好的耐受性和安全性。 报告的最常见副作用是上呼吸道感染、头痛、高血压和肝功能检查异常。 最严重的副作用是严重感染、憩室炎并发症和超敏反应。
据推测，IL-6 可能在与感染 SARS-CoV-2 肺炎的患者的严重不良后果相关的细胞因子风暴中发挥关键作用，并且阻断 IL-6 将是这些患者的合适治疗靶点。 该研究将调查不同类型的 IL-6 抑制与无辅助治疗相比对严重 SARS-CoV-2 肺炎患者的护理标准的影响。
主要目标：比较三种 IL-6 抑制剂给药中的任何一种相对于护理标准对重度 SARS-CoV 患者从基线到第 28 天的天数测量的独立于补充氧疗的时间-2 肺炎。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Copenhagen、丹麦、2000
- Bispebjerg-Frederiksberg Hospital
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Hillerød、丹麦
- Hillerød Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 通过实时 PCR 确认 SARS-CoV-2 感染和
- 阳性成像：通过 CT 扫描或胸部 X 光检查实变、毛玻璃影或双肺浸润；和
- 需要氧疗以维持 SO2>94% 或 FiO2/PaO2 > 20 以及至少两项以下实验室指标：
- CRP 水平 >70 毫克/升
- CRP 水平 >= 40 mg/L 并且在 48 小时内翻了一番（没有其他确诊的传染性或非传染性病程），
- 乳酸脱氢酶 > 250 U/L，
- 血小板减少症 < 120.000 x 10E9/L，
- 淋巴细胞计数 < 0.6 x 10E9/L，
- D-二聚体 > 1 微克/毫升，
- 血清铁蛋白 > 300 微克/毫升
排除标准：
- 怀疑或确认怀孕，
- 严重的心力衰竭，
- 疑似或确诊细菌感染，
- 当前实体或血液恶性肿瘤，
- 中性粒细胞减少症，
- ALAT升高超过实验室上限的三倍，
- ASA 5 级（COVID19 入院后）或更高等级（入院前），
- 严重的慢性阻塞性肺病或心力衰竭（NYHA II 级或更高级别），
- 孕妇或哺乳期妇女，
- 在过去 30 天内或计划在研究期间接受常规合成疾病缓解抗风湿药 (DMARD)/免疫抑制剂（包括 IL-6 抑制剂）或 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 的当前治疗，
- 当前使用剂量高于泼尼松 10 mg 或等效剂量的慢性口服皮质类固醇，
- 既往或活动性结核病 (TB)，
- 无论免疫状态如何，HIV 感染、肝炎、
- 最近（30 天）侵袭性细菌或真菌感染的证据，
- 在过去5个月内接受过免疫抑制抗体治疗的患者，包括静脉注射免疫球蛋白或计划在研究期间接受，
- IV药物滥用，
- 炎症性肠病史，
- 憩室炎，
- 溃疡，
- 胃肠道穿孔，
- 在 3 个月内参与任何评估研究产品 (IP) 或治疗的临床研究，并且在纳入研究之前 IP 的半衰期少于 5 个，
- 任何身体检查结果和/或任何疾病史，在研究调查员看来，可能会混淆研究结果或对参与研究的患者造成额外风险，
- 无法给予知情同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：红蜘蛛 iv
单剂量治疗，静脉注射 400 mg 托珠单抗
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单剂量治疗，静脉注射托珠单抗 400 mg
其他名称：
照常管理
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实验性的：红海藻
皮下注射 2 x 162 mg 托珠单抗的单剂量治疗
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照常管理
皮下注射托珠单抗 2 x 162 mg 的单剂量治疗
其他名称：
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实验性的：凯夫扎拉
皮下注射 1 x 200 mg sarilumab 进行单剂量治疗
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照常管理
sarilumab 1 x 200 mg 皮下单剂量治疗
其他名称：
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有源比较器：标准护理
照常管理
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照常管理
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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脱离补充氧疗的时间
大体时间：注册天数最多 28 天
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注册天数最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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死亡人数
大体时间：入学后28天
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入学后28天
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出院几天还活着
大体时间：入学后28天
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入学后28天
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活着和出院的无呼吸机天数
大体时间：入学后28天
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入学后28天
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C反应蛋白（CRP）水平
大体时间：基线
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从标准血液测试中测量
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基线
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C反应蛋白（CRP）水平
大体时间：住院期间达到高峰，最多 28 天
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从标准血液测试中测量
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住院期间达到高峰，最多 28 天
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C反应蛋白（CRP）水平
大体时间：14天
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从标准血液测试中测量
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14天
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C反应蛋白（CRP）水平
大体时间：28天
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从标准血液测试中测量
|
28天
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发生严重不良事件的参与者人数
大体时间：治疗期间，最多 28 天
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衡量任何严重不良事件的发生
|
治疗期间，最多 28 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Lars Erik Kristensen, PhD、The Parker Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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RoActemra iv的临床试验
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