Anti-il6-Behandlung einer schweren COVID-19-Erkrankung mit drohender Ateminsuffizienz (TOCIVID)

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) wird durch das neu entdeckte Coronavirus SARS-CoV-2 verursacht. Die mittlere Zeit vom Auftreten der Symptome von COVID-19 bis zur Entwicklung des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) wurde mit nur 9 Tagen angegeben. Derzeit ist keine wirksame prophylaktische oder postexpositionelle Therapie verfügbar. Nach Angaben der dänischen Gesundheitsbehörde (www.sst.dk/corona) waren am 21. März 2020 in Dänemark 1326 Patienten mit der Krankheit infiziert, mehr als 250 wurden in ein Krankenhaus eingeliefert, davon >50 Intensivpflege benötigt haben. Weltweit wurden fast 350.000 Fälle und 15.000 Todesfälle gemeldet. Diese Zahlen werden in den kommenden Wochen wahrscheinlich deutlich zunehmen und die Kapazität der Gesundheitssysteme weltweit herausfordern.

Bei Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, wurde beschrieben, dass Schweregrad und Ausgang der Erkrankung mit den Merkmalen der Immunantwort zusammenhängen. Interleukin (IL)-6 und andere Komponenten der Entzündungskaskade tragen zur Wirtsabwehr gegen Infektionen bei. Eine übersteigerte Synthese von IL-6 kann jedoch zu einer akuten schweren systemischen Entzündungsreaktion führen, die als „Zytokinsturm“ bekannt ist. Bei der Pathogenese der SARS-CoV-2-Pneumonie fand eine Studie heraus, dass es zu einem Zytokinsturm mit einer erheblichen Freisetzung proinflammatorischer Zytokine kam, darunter IL-6, IL-12 und Tumornekrosefaktor α (TNF-α). Studien zum Atemwegssyndrom im Nahen Osten, das durch ein anderes Coronavirus (MERS-CoV) verursacht wird, weisen darauf hin, dass die Zytokin-Gene von IL-6, IL-1β und IL-8 deutlich hochreguliert sein können. In ähnlicher Weise hatten Patienten mit SARS-CoV-2-Pneumonie, die auf einer Intensivstation aufgenommen wurden, höhere Plasmaspiegel von Zytokinen, einschließlich IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Interferon-γ-induzierbares Protein (IP10), Monozyten-Chemoattractant-Protein (MCP1), Makrophagen-Entzündungsprotein 1 alpha (MIP1A) und TNF-α. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Ausmaß und die Merkmale der Zytokinreaktion mit dem Schweregrad und der Prognose von Patienten mit SARS-CoV-2-Pneumonie zusammenhängen.

Es wurde vorgeschlagen, dass die IL-6-Blockade eine neue therapeutische Strategie für andere Arten von Zytokinstürmen darstellen könnte, wie etwa das systemische Entzündungsreaktionssyndrom einschließlich Sepsis, das Makrophagenaktivierungssyndrom und die hämophagozytische Lymphohistiozytose. Bemerkenswerte positive Wirkungen einer IL-6-Blockadetherapie mit einem IL-6-Rezeptor-Inhibitor wurden bei Patienten mit schwerer SARS-CoV-2-Pneumonie in einer retrospektiven Fallserie aus China beschrieben.

Derzeit gibt es zwei verfügbare Medikamente, die auf humanen monoklonalen Antikörpern gegen den IL-6-Rezeptor basieren, Tocilizumab (RoActemra, Roche) und Sarilumab (Kevzara, Sanofi). IL-6-Rezeptor-Inhibitoren sind derzeit für mehrere Autoimmunerkrankungen zugelassen und gelten allgemein als gut verträglich und sicher. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Bluthochdruck und abnormale Leberfunktionstests. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind schwere Infektionen, Komplikationen einer Divertikulitis und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass IL-6 eine Schlüsselrolle im Zytokinsturm spielen könnte, der mit schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten verbunden ist, die mit SARS-CoV-2-Pneumonie infiziert sind, und dass die Blockade von IL-6 ein geeignetes therapeutisches Ziel für diese Patienten wäre. Die Studie wird die Wirkung verschiedener Arten der IL-6-Hemmung im Vergleich zu keiner adjuvanten Behandlung im Vergleich zur Standardbehandlung bei Patienten mit schwerer SARS-CoV-2-Pneumonie untersuchen.

Primäres Ziel: Vergleich der Wirkung einer von drei Verabreichungen von IL-6-Inhibitoren in Bezug auf den Behandlungsstandard auf die Zeit bis zur Unabhängigkeit von einer zusätzlichen Sauerstofftherapie, gemessen in Tagen vom Ausgangswert bis zum 28. Tag, bei Patienten mit schwerem SARS-CoV -2 Lungenentzündung.