Tratamiento anti-il6 de la enfermedad grave por COVID-19 con insuficiencia respiratoria amenazante (TOCIVID)

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el coronavirus recientemente descubierto, SARS-CoV-2. Se ha informado que el tiempo promedio desde el inicio de los síntomas de COVID-19 hasta el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es tan corto como 9 días. Actualmente no se dispone de una terapia profiláctica o posterior a la exposición eficaz. Según datos de la Autoridad Sanitaria Danesa (www.sst.dk/corona), al 21 de marzo de 2020 había 1326 pacientes infectados con la enfermedad en Dinamarca, más de 250 están ingresados ​​en un hospital y >50 de ellos han requerido cuidados intensivos. Se han reportado casi 350.000 casos y 15.000 muertes en todo el mundo. Es probable que estos números aumenten notablemente durante las próximas semanas, desafiando la capacidad de los sistemas de salud en todo el mundo.

En pacientes infectados por SARS-CoV-2, se ha descrito que la gravedad y los resultados de la enfermedad están relacionados con las características de la respuesta inmune. La interleucina (IL)-6 y otros componentes de la cascada inflamatoria contribuyen a la defensa del huésped contra las infecciones. Sin embargo, la síntesis exagerada de IL-6 puede provocar una respuesta inflamatoria sistémica aguda grave conocida como "tormenta de citocinas". En la patogénesis de la neumonía por SARS-CoV-2, un estudio encontró que se produjo una tormenta de citoquinas que implicaba una liberación considerable de citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-6, IL-12 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Los estudios sobre el síndrome respiratorio de Oriente Medio causado por otro coronavirus (MERS-CoV) indican que los genes de citoquinas de IL-6, IL-1β e IL-8 pueden aumentar notablemente. De manera similar, los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 ingresados ​​en una unidad de cuidados intensivos tenían niveles plasmáticos más altos de citocinas, incluidas IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), proteína inducible por interferón-γ (IP10), proteína quimioatrayente de monocitos (MCP1), proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP1A) y TNF-α. Estos hallazgos indican que la magnitud y características de la respuesta de las citocinas está relacionada con la gravedad y el pronóstico de los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2.

Se ha sugerido que el bloqueo de IL-6 puede constituir una nueva estrategia terapéutica para otros tipos de tormentas de citocinas, como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que incluye sepsis, el síndrome de activación de macrófagos y la linfohistiocitosis hemofagocítica. Se han descrito efectos beneficiosos notables de la terapia de bloqueo de IL-6 con un inhibidor del receptor de IL-6 en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 en una serie de casos retrospectiva de China.

Actualmente, hay dos fármacos disponibles basados ​​en anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor de IL-6, tocilizumab (RoActemra, Roche) y sarilumab (Kevzara, Sanofi). Los inhibidores del receptor de IL-6 están autorizados actualmente para varios trastornos autoinmunes y se consideran bien tolerados y seguros en general. Los efectos secundarios más comunes informados son infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, hipertensión y pruebas de función hepática anormales. Los efectos secundarios más graves son infecciones graves, complicaciones de diverticulitis y reacciones de hipersensibilidad.

se plantea la hipótesis de que la IL-6 podría desempeñar un papel clave en la tormenta de citoquinas asociada con resultados adversos graves en pacientes infectados con neumonía por SARS-CoV-2, y que el bloqueo de la IL-6 sería un objetivo terapéutico adecuado para estos pacientes. El estudio investigará el efecto de diferentes tipos de inhibición de IL-6 frente a ningún tratamiento adyuvante en comparación con el tratamiento estándar en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2.

Objetivo primario: comparar el efecto de cualquiera de las tres administraciones de inhibidores de IL-6, en relación con el estándar de atención, en el tiempo hasta la independencia de la oxigenoterapia suplementaria, medido en días desde el inicio hasta el día 28, en pacientes con SARS-CoV grave -2 neumonía.