Anti-il6:n vakavan COVID-19-taudin hoito, johon liittyy uhkaava hengitysvajaus (TOCIVID)

Koronavirustaudin 2019 (COVID-19) aiheuttaa äskettäin löydetty koronavirus SARS-CoV-2. Mediaaniajan COVID-19-oireiden alkamisesta akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) kehittymiseen on raportoitu vain 9 päivää. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tehokasta profylaktista tai altistuksen jälkeistä hoitoa. Tanskan terveysviranomaisen (www.sst.dk/corona) tietojen mukaan 21. maaliskuuta 2020 Tanskassa oli 1 326 taudin saanutta potilasta, yli 250 on otettu sairaalaan, ja heistä yli 50 ovat vaatineet tehohoitoa. Lähes 350 000 tapausta ja 15 000 kuolemantapausta on raportoitu maailmanlaajuisesti. Nämä luvut todennäköisesti kasvavat merkittävästi tulevina viikkoina, mikä haastaa terveydenhuoltojärjestelmien kapasiteetin maailmanlaajuisesti.

SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla potilailla on kuvattu, että taudin vakavuus ja tulokset liittyvät immuunivasteen ominaisuuksiin. Interleukiini (IL)-6 ja muut tulehduskaskadin komponentit edistävät isännän puolustusta infektioita vastaan. IL-6:n liioiteltu synteesi voi kuitenkin johtaa akuuttiin vakavaan systeemiseen tulehdusvasteeseen, joka tunnetaan nimellä "sytokiinimyrsky". SARS-CoV-2-keuhkokuumeen patogeneesissä tutkimuksessa havaittiin, että sytokiinimyrsky, johon liittyi huomattava proinflammatoristen sytokiinien vapautuminen, mukaan lukien IL-6, IL-12 ja tuumorinekroositekijä α (TNF-α). Toisen koronaviruksen (MERS-CoV) aiheuttamaa Lähi-idän hengitystieoireyhtymää koskevat tutkimukset osoittavat, että IL-6:n, IL-1β:n ja IL-8:n sytokiinigeenit voivat lisääntyä huomattavasti. Samoin tehohoitoosastolle otetuilla SARS-CoV-2-keuhkokuumepotilailla oli korkeammat plasman sytokiinitasot, mukaan lukien IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), interferoni-y-indusoituva proteiini (IP10), monosyyttien kemoattraktanttiproteiini (MCP1), makrofagien tulehdusproteiini 1-alfa (MIP1A) ja TNF-a. Nämä havainnot osoittavat, että sytokiinivasteen suuruus ja ominaisuudet liittyvät SARS-CoV-2-keuhkokuumeen potilaiden vakavuuteen ja ennusteeseen.

On ehdotettu, että IL-6:n salpaus voi muodostaa uuden terapeuttisen strategian muun tyyppisille sytokiinimyrskyille, kuten systeemiselle tulehdusreaktiooireyhtymälle, mukaan lukien sepsis, makrofagien aktivaatiooireyhtymä ja hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi. IL-6-salpaushoidon merkittäviä hyödyllisiä vaikutuksia IL-6-reseptorin estäjää käyttämällä on kuvattu potilailla, joilla on vaikea SARS-CoV-2-keuhkokuume retrospektiivisessä tapaussarjassa Kiinasta.

Tällä hetkellä saatavilla on kaksi lääkettä, jotka perustuvat ihmisen monoklonaalisiin vasta-aineisiin IL-6-reseptoria vastaan, tosilitsumabi (RoActemra, Roche) ja sarilumabi (Kevzara, Sanofi). IL-6-reseptorin estäjät ovat tällä hetkellä lisensoituja useisiin autoimmuunisairauksiin, ja niitä pidetään yleisesti hyvin siedetyinä ja turvallisina. Yleisimmät raportoidut sivuvaikutukset ovat ylähengitystieinfektiot, päänsärky, verenpainetauti ja epänormaalit maksan toimintakokeet. Vakavimpia sivuvaikutuksia ovat vakavat infektiot, divertikuliitin komplikaatiot ja yliherkkyysreaktiot.

oletetaan, että IL-6:lla saattaa olla keskeinen rooli sytokiinimyrskyssä, joka liittyy vakaviin haittavaikutuksiin SARS-CoV-2-keuhkokuumeella infektoituneilla potilailla, ja että IL-6:n salpaus olisi sopiva terapeuttinen kohde näille potilaille. Tutkimuksessa tutkitaan eri tyyppisten IL-6:n estojen vaikutusta verrattuna adjuvanttihoitoon verrattuna tavanomaiseen hoitoon potilailla, joilla on vaikea SARS-CoV-2-keuhkokuume.

Ensisijainen tavoite: Vertaa jommankumman kolmen IL-6-inhibiittorin annon vaikutusta suhteessa hoidon standardiin lisähappihoidosta riippumattomuuteen aikaan, mitattuna päivinä lähtötilanteesta päivään 28 potilailla, joilla on vaikea SARS-CoV. -2 keuhkokuume.