Anti-il6-behandeling van ernstige COVID-19-ziekte met dreigend ademhalingsfalen (TOCIVID)

Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) wordt veroorzaakt door het nieuw ontdekte coronavirus, SARS-CoV-2. De mediane tijd tussen het begin van de symptomen van COVID-19 en de ontwikkeling van het acute respiratory distress syndrome (ARDS) is slechts 9 dagen. Er is momenteel geen effectieve profylactische therapie of therapie na blootstelling beschikbaar. Volgens gegevens van de Deense gezondheidsautoriteit (www.sst.dk/corona) waren er op 21 maart 2020 1326 patiënten besmet met de ziekte in Denemarken, meer dan 250 zijn opgenomen in een ziekenhuis en meer dan 50 van hen intensieve zorg nodig hebben gehad. Wereldwijd zijn bijna 350.000 gevallen en 15.000 doden gemeld. Deze aantallen zullen de komende weken waarschijnlijk aanzienlijk toenemen, waardoor de capaciteit van de gezondheidsstelsels wereldwijd op de proef wordt gesteld.

Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2, is beschreven dat de ernst en de uitkomsten van de ziekte verband houden met de kenmerken van de immuunrespons. Interleukine (IL)-6 en andere componenten van de ontstekingscascade dragen bij aan de afweer van de gastheer tegen infecties. Overdreven synthese van IL-6 kan echter leiden tot een acute ernstige systemische ontstekingsreactie die bekend staat als 'cytokine storm'. Bij de pathogenese van SARS-CoV-2-pneumonie bleek uit een onderzoek dat er een cytokinestorm plaatsvond met een aanzienlijke afgifte van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, IL-12 en tumornecrosefactor α (TNF-α). Studies naar het ademhalingssyndroom in het Midden-Oosten veroorzaakt door een ander coronavirus (MERS-CoV), geven aan dat cytokinegenen van IL-6, IL-1β en IL-8 aanzienlijk kunnen worden opgereguleerd. Evenzo hadden patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie die op een intensive care-afdeling werden opgenomen hogere plasmaspiegels van cytokines, waaronder IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), interferon-γ-induceerbaar eiwit (IP10), monocyt chemoattractant eiwit (MCP1), macrofaag inflammatoir eiwit 1 alfa (MIP1A) en TNF-α. Deze bevindingen geven aan dat de omvang en kenmerken van de cytokinerespons verband houden met de ernst en prognose van patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie.

Er is gesuggereerd dat IL-6-blokkade een nieuwe therapeutische strategie kan vormen voor andere soorten cytokinestorm, zoals het systemische ontstekingsreactiesyndroom waaronder sepsis, macrofaagactiveringssyndroom en hemofagocytische lymfohistiocytose. Opmerkelijke gunstige effecten van IL-6-blokkadetherapie met een IL-6-receptorremmer zijn beschreven bij patiënten met ernstige SARS-CoV-2-pneumonie in een retrospectieve casusreeks uit China.

Momenteel zijn er twee geneesmiddelen beschikbaar op basis van menselijke monoklonale antilichamen tegen de IL-6-receptor, tocilizumab (RoActemra, Roche) en sarilumab (Kevzara, Sanofi). IL-6-receptorremmers zijn momenteel goedgekeurd voor verschillende auto-immuunziekten en worden over het algemeen als goed verdragen en veilig beschouwd. De meest voorkomende gemelde bijwerkingen zijn infecties van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, hypertensie en abnormale leverfunctietesten. De ernstigste bijwerkingen zijn ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en overgevoeligheidsreacties.

er wordt verondersteld dat IL-6 een sleutelrol zou kunnen spelen in de cytokinestorm die gepaard gaat met ernstige nadelige gevolgen bij patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2-pneumonie, en dat blokkade van IL-6 een geschikt therapeutisch doelwit zou zijn voor deze patiënten. De studie zal het effect onderzoeken van verschillende soorten IL-6-remming versus geen adjuvante behandeling in vergelijking met standaardbehandeling bij patiënten met ernstige SARS-CoV-2-pneumonie.

Primaire doelstelling: vergelijken van het effect van een van de drie toedieningen van IL-6-remmers, in verhouding tot de standaardzorg, op de tijd tot onafhankelijkheid van aanvullende zuurstoftherapie, gemeten in dagen vanaf baseline tot dag 28, bij patiënten met ernstige SARS-CoV -2 longontsteking.