Traitement anti-il6 de la maladie grave COVID-19 avec insuffisance respiratoire menaçante (TOCIVID)

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2. Le délai médian entre l'apparition des symptômes de la COVID-19 et le développement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) a été rapporté aussi court que 9 jours. Aucun traitement prophylactique ou post-exposition efficace n'est actuellement disponible. Selon les données de l'Autorité sanitaire danoise (www.sst.dk/corona), au 21 mars 2020, il y avait 1326 patients infectés par la maladie au Danemark, plus de 250 sont admis à l'hôpital, et >50 d'entre eux ont nécessité des soins intensifs. Près de 350 000 cas et 15 000 décès ont été signalés dans le monde. Ces chiffres sont susceptibles d'augmenter considérablement au cours des prochaines semaines, mettant à l'épreuve la capacité des systèmes de santé dans le monde.

Chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2, il a été décrit que la gravité et les résultats de la maladie sont liés aux caractéristiques de la réponse immunitaire. L'interleukine (IL)-6 et d'autres composants de la cascade inflammatoire contribuent à la défense de l'hôte contre les infections. Cependant, une synthèse exagérée d'IL-6 peut entraîner une réponse inflammatoire systémique aiguë sévère connue sous le nom de « tempête de cytokines ». Dans la pathogenèse de la pneumonie à SRAS-CoV-2, une étude a révélé qu'une tempête de cytokines impliquant une libération considérable de cytokines pro-inflammatoires s'est produite, notamment l'IL-6, l'IL-12 et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). Des études sur le syndrome respiratoire du Moyen-Orient causé par un autre coronavirus (MERS-CoV) indiquent que les gènes de cytokines de l'IL-6, de l'IL-1β et de l'IL-8 peuvent être nettement régulés à la hausse. De même, les patients atteints de pneumonie à SRAS-CoV-2 admis dans une unité de soins intensifs présentaient des taux plasmatiques plus élevés de cytokines, notamment IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), protéine inductible par l'interféron-γ (IP10), protéine chimiotactique des monocytes (MCP1), protéine inflammatoire des macrophages 1 alpha (MIP1A) et TNF-α. Ces résultats indiquent que l'ampleur et les caractéristiques de la réponse des cytokines sont liées à la gravité et au pronostic des patients atteints de pneumonie SARS-CoV-2.

Il a été suggéré que le blocage de l'IL-6 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour d'autres types de tempête de cytokines, tels que le syndrome de réponse inflammatoire systémique comprenant la septicémie, le syndrome d'activation des macrophages et la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Des effets bénéfiques remarquables de la thérapie par blocage de l'IL-6 utilisant un inhibiteur du récepteur de l'IL-6 ont été décrits chez des patients atteints de pneumonie SARS-CoV-2 sévère dans une série de cas rétrospective en Chine.

Actuellement, il existe deux médicaments disponibles basés sur des anticorps monoclonaux humains dirigés contre le récepteur de l'IL-6, le tocilizumab (RoActemra, Roche) et le sarilumab (Kevzara, Sanofi). Les inhibiteurs des récepteurs de l'IL-6 sont actuellement autorisés pour plusieurs maladies auto-immunes et sont considérés comme bien tolérés et sûrs en général. Les effets secondaires les plus fréquemment signalés sont les infections des voies respiratoires supérieures, les maux de tête, l'hypertension et les anomalies des tests de la fonction hépatique. Les effets secondaires les plus graves sont les infections graves, les complications de la diverticulite et les réactions d'hypersensibilité.

on émet l'hypothèse que l'IL-6 pourrait jouer un rôle clé dans la tempête de cytokines associée à des effets indésirables graves chez les patients infectés par la pneumonie à SRAS-CoV-2, et que le blocage de l'IL-6 serait une cible thérapeutique appropriée pour ces patients. L'étude étudiera l'effet de différents types d'inhibition de l'IL-6 par rapport à l'absence de traitement adjuvant par rapport à la norme de soins chez les patients atteints de pneumonie SARS-CoV-2 sévère.

Objectif principal : comparer l'effet de l'une des trois administrations d'inhibiteurs de l'IL-6, par rapport à la norme de soins, sur le délai d'indépendance par rapport à l'oxygénothérapie supplémentaire, mesuré en jours entre le départ et le 28e jour, chez les patients atteints de SRAS-CoV sévère -2 pneumonies.