Anti-il6-behandling av allvarlig covid-19-sjukdom med hotande andningssvikt (TOCIVID)

Coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) orsakas av det nyupptäckta coronaviruset, SARS-CoV-2. Mediantiden från debut av symtom på covid-19 till utveckling av akut andnödsyndrom (ARDS) har rapporterats så kort som 9 dagar. Ingen effektiv profylaktisk eller postexponeringsterapi finns för närvarande tillgänglig. Enligt uppgifter från den danska hälsomyndigheten (www.sst.dk/corona), den 21 mars 2020 fanns det 1326 patienter infekterade med sjukdomen i Danmark, mer än 250 är inlagda på sjukhus och >50 av dem har behövt intensivvård. Nästan 350 000 fall och 15 000 dödsfall har rapporterats globalt. Dessa siffror kommer sannolikt att öka markant under de kommande veckorna, vilket utmanar hälsosystemens kapacitet över hela världen.

Hos patienter infekterade med SARS-CoV-2 har det beskrivits att sjukdomens svårighetsgrad och utfall är relaterade till egenskaperna hos immunsvaret. Interleukin (IL)-6 och andra komponenter i den inflammatoriska kaskaden bidrar till värdens försvar mot infektioner. Däremot kan överdriven syntes av IL-6 leda till en akut allvarlig systemisk inflammatorisk respons som kallas "cytokinstorm". I patogenesen av SARS-CoV-2-lunginflammation fann en studie att en cytokinstorm som involverade en betydande frisättning av proinflammatoriska cytokiner inträffade, inklusive IL-6, IL-12 och tumörnekrosfaktor α (TNF-α). Studier på luftvägssyndromet i Mellanöstern orsakat av ett annat coronavirus (MERS-CoV), indikerar att cytokingener av IL-6, IL-1β och IL-8 kan vara markant uppreglerade. På liknande sätt hade patienter med SARS-CoV-2-lunginflammation inlagda på en intensivvårdsavdelning högre plasmanivåer av cytokiner inklusive IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF), interferon-y-inducerbart protein (IP10), monocyt kemoattraktant protein (MCP1), makrofaginflammatoriskt protein 1 alfa (MIP1A) och TNF-a. Dessa fynd indikerar att omfattningen och egenskaperna hos cytokinsvaret är relaterat till svårighetsgraden och prognosen för patienter med SARS-CoV-2-lunginflammation.

Det har föreslagits att IL-6-blockad kan utgöra en ny terapeutisk strategi för andra typer av cytokinstorm, såsom det systemiska inflammatoriska svarssyndromet inklusive sepsis, makrofagaktiveringssyndrom och hemofagocytisk lymfohistiocytos. Anmärkningsvärda fördelaktiga effekter av IL-6-blockadbehandling med en IL-6-receptorhämmare har beskrivits hos patienter med svår SARS-CoV-2-lunginflammation i en retrospektiv fallserie från Kina.

För närvarande finns det två tillgängliga läkemedel baserade på humana monoklonala antikroppar mot IL-6-receptorn, tocilizumab (RoActemra, Roche) och sarilumab (Kevzara, Sanofi). IL-6-receptorhämmare är för närvarande licensierade för flera autoimmuna sjukdomar och anses väl tolererade och säkra i allmänhet. De vanligaste rapporterade biverkningarna är övre luftvägsinfektioner, huvudvärk, högt blodtryck och onormala leverfunktionstester. De allvarligaste biverkningarna är allvarliga infektioner, komplikationer av divertikulit och överkänslighetsreaktioner.

Det antas att IL-6 kan spela en nyckelroll i cytokinstormen som är förknippad med allvarliga negativa utfall hos patienter infekterade med SARS-CoV-2-lunginflammation, och att blockad av IL-6 skulle vara ett lämpligt terapeutiskt mål för dessa patienter. Studien kommer att undersöka effekten av olika typer av IL-6-hämning kontra ingen adjuvant behandling jämfört med standardvård hos patienter med svår SARS-CoV-2-lunginflammation.

Primärt mål: Att jämföra effekten av endera av tre administreringar av IL-6-hämmare, i förhållande till standarden på vården, i tid till oberoende av kompletterande syrgasbehandling, mätt i dagar från baslinjen till dag 28, hos patienter med svår SARS-CoV -2 lunginflammation.