DEFINE - Evaluering av terapier for COVID-19 (DEFINE)

Denne utprøvingsplattformen tar sikte på å støtte gjenbruken av lovende terapeutiske eiendeler med tidligere bruk hos mennesker, men uten forutgående informasjon om bruk i COVID-19, for å bestemme PK-PD-profilen til midlet, sammenlignet med standardbehandlingsstøttende terapi, i små kohorter av covid-19 pasienter. Resultatene av disse studiene er ment å gi innledende sikkerhets-, farmakokinetiske og farmakodynamiske data og eksperimentelle medisindata for å støtte videre evaluering i eksisterende nasjonale og internasjonale prøvenettverk for kandidater som viser passende innvirkning på den dynamiske markøren av interesse. Nøkkelavskjæringen er å redusere lungeskaden hos pasienter med COVID-19 som fører til respirasjonssvikt. Som sådan vil eiendelene i dette programmet fokusere på å oppheve antatte mekanismer involvert i COVID-19 luftveissykdom.

Eksisterende tilnærminger i kliniske studier involverer nye eller gjenbrukte antivirale midler eller immunmodulerende tilnærminger som involverer midler som kortikosteroider, interferon-β eller hydroksyklorokin. En stor begrensning i utformingen av mange tidlige kliniske studier er den begrensede mengden mekanistiske data fra pasienter med COVID-19. Mekanismer har blitt utledet fra dyremodeller, relaterte infeksjoner eller kliniske syndromer. Disse tilnærmingene har sjelden blitt oversatt til menneskelig sykdom. For eksempel ble remdesivirs effekt i dyremodeller av Ebola Virus Disease (EVD) ikke oversatt til menneskelig sykdom, og hydroksyklorokin antivirale effekter in vitro har ikke oversatt til mennesker mot andre virus. Noen medikamenter, som gjenbruk av den antiretrovirale proteasen Kaletra, blir fortsatt forfulgt til tross for usikker mekanisme og til tross for bevis på at denne aspartylproteasen ikke kan binde seg til den cysteinkymotrypsinlignende proteasen som er Kaletras antatte mål i COVID-19.

Det er et klart og presserende behov for å forfølge eksperimentelle medisinstudier på mennesker for å etablere et solid mekanistisk grunnlag for rask evaluering, inkludert i eksisterende kliniske utprøvingsplattformer mot COVID-19 (f.eks. DoH RECOVERY og NIHR-CLRN industrivedtatte studier).

Forsøket vil være så fleksibelt som mulig for å sikre at et bredt spekter av pasienter kan rekrutteres og kandidatbehandlinger kan legges til eller fjernes etter hvert som bevis dukker opp. De midlertidige prøveresultatene vil bli overvåket av en uavhengig DMC for å evaluere eventuelle pasientsikkerhetssignaler.

Siden COVID-19 følger en variabel klinisk bane hos individuelle pasienter, er protokollen utformet for å muliggjøre inkludering av pasienter på tvers av sykdomsstadiene. Forsøket er ment å gi mekanistiske data fra pasienter som mottar standardbehandlingsterapi og fra pasienter behandlet med terapikandidatene. Studien vil muliggjøre levering av farmakokinetisk informasjon og effekter av standardbehandling og kandidatmidler på surrogatbiomarkører for sykdomsprosessen og det spesifikke legemiddelmålet.