DEFINE - Evaluering af terapier for COVID-19 (DEFINE)

Denne forsøgsplatform har til formål at støtte genanvendelse af lovende terapeutiske aktiver med tidligere brug hos mennesker, men uden forudgående information om brug i COVID-19, for at bestemme midlets PK-PD-profil sammenlignet med standardbehandlingsstøttende terapi i små kohorter af COVID-19 patienter. Resultaterne af disse undersøgelser er beregnet til at give indledende sikkerheds-, farmakokinetiske og farmakodynamiske data og eksperimentelle medicindata for at understøtte yderligere evaluering i eksisterende nationale og internationale forsøgsnetværk for kandidater, der viser passende indvirkning på den dynamiske markør af interesse. Nøgleaflytning er at afbøde lungeskaden hos patienter med COVID-19, der fører til respirationssvigt. Som sådan vil aktiverne i dette program fokusere på at ophæve formodede mekanismer impliceret i COVID-19 luftvejssygdomme.

Eksisterende tilgange i kliniske forsøg involverer nye eller genbrugte antivirale eller immunmodulerende tilgange, der involverer midler såsom kortikosteroider, interferon-β eller hydroxychloroquin. En væsentlig begrænsning i udformningen af ​​mange tidlige kliniske forsøg er den begrænsede mængde mekanistiske data fra patienter med COVID-19. Mekanismer er blevet udledt fra dyremodeller, relaterede infektioner eller kliniske syndromer. Disse tilgange har sjældent oversat til menneskelig sygdom. For eksempel blev remdesivirs effekt i dyremodeller af Ebola Virus Disease (EVD) ikke oversat til human sygdom, og hydroxychloroquin antivirale virkninger in vitro er ikke blevet oversat til mennesker mod andre vira. Nogle lægemidler, såsom genbrug af den anti-retrovirale protease Kaletra, forfølges stadig på trods af usikker mekanisme og på trods af beviser for, at denne aspartylprotease ikke kan binde til den cystein-chymotrypsin-lignende protease, som er Kaletras formodede mål i COVID-19.

Der er et klart og presserende behov for at forfølge eksperimentelle medicinske undersøgelser på mennesker for at etablere et solidt mekanistisk grundlag for hurtig evaluering, herunder i eksisterende kliniske forsøgsplatforme mod COVID-19 (f.eks. DoH RECOVERY og NIHR-CLRN industrivedtagne undersøgelser).

Forsøget vil være så fleksibelt som muligt for at sikre, at en bred vifte af patienter kan rekrutteres, og behandlingskandidater kan tilføjes eller fjernes, efterhånden som beviser dukker op. De foreløbige forsøgsresultater vil blive overvåget af en uafhængig DMC for at evaluere eventuelle patientsikkerhedssignaler.

Da COVID-19 følger en variabel klinisk vej hos individuelle patienter, er protokollen designet til at muliggøre inklusion af patienter på tværs af sygdomsstadier. Forsøget er beregnet til at give mekanistiske data fra patienter, der modtager standardbehandlingsterapi, og fra patienter, der behandles med terapikandidaterne. Studiet vil muliggøre levering af farmakokinetisk information og virkninger af standardbehandling og kandidatmidler på surrogatbiomarkører for sygdomsprocessen og det specifikke lægemiddelmål.