DEFINE – Bewertung von Therapien für COVID-19 (DEFINE)

Diese Studienplattform zielt darauf ab, die Umnutzung vielversprechender therapeutischer Wirkstoffe mit vorheriger Anwendung beim Menschen, aber ohne vorherige Informationen zur Anwendung bei COVID-19 zu unterstützen, um das PK-PD-Profil des Wirkstoffs im Vergleich zur unterstützenden Standardtherapie in kleinen Kohorten zu bestimmen von COVID-19-Patienten. Die Ergebnisse dieser Studien sollen erste Sicherheits-, pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten sowie experimentelle medizinische Daten liefern, um die weitere Bewertung in bestehenden nationalen und internationalen Studiennetzwerken für Kandidaten zu unterstützen, die eine angemessene Wirkung auf den interessierenden dynamischen Marker zeigen. Das wichtigste Abfangen besteht darin, den Lungenschaden bei Patienten mit COVID-19 zu mildern, der zu Atemversagen führt. Daher werden sich die Vermögenswerte dieses Programms auf die Aufhebung mutmaßlicher Mechanismen konzentrieren, die mit der COVID-19-Atemwegserkrankung in Verbindung stehen.

Bestehende Ansätze in klinischen Studien umfassen neuartige oder umfunktionierte antivirale Medikamente oder immunmodulatorische Ansätze mit Wirkstoffen wie Kortikosteroiden, Interferon-β oder Hydroxychloroquin. Eine große Einschränkung bei der Gestaltung vieler früher klinischer Studien ist die begrenzte Menge an mechanistischen Daten von Patienten mit COVID-19. Mechanismen wurden aus Tiermodellen, verwandten Infektionen oder klinischen Syndromen abgeleitet. Diese Ansätze wurden selten auf menschliche Krankheiten übertragen. Beispielsweise hat sich die Wirksamkeit von Remdesivir in Tiermodellen der Ebola-Viruskrankheit (EVD) nicht auf eine menschliche Krankheit übertragen, und die antiviralen Wirkungen von Hydroxychloroquin in vitro haben sich nicht auf Menschen gegen andere Viren übertragen. Einige Medikamente, wie die Umnutzung der antiretroviralen Protease Kaletra, werden trotz ungewisser Mechanismen und trotz Beweisen, dass diese Aspartylprotease nicht an die Cystein-Chymotrypsin-ähnliche Protease binden kann, die das mutmaßliche Ziel von Kaletra bei COVID-19 ist, immer noch verfolgt.

Es besteht ein eindeutiger und dringender Bedarf, experimentelle medizinische Studien am Menschen fortzusetzen, um eine solide mechanistische Grundlage für eine schnelle Bewertung zu schaffen, einschließlich in bestehenden Plattformen für klinische Studien gegen COVID-19 (z. B. DoH RECOVERY und NIHR-CLRN Industrie angenommene Studien).

Die Studie wird so flexibel wie möglich sein, um sicherzustellen, dass ein breites Spektrum von Patienten rekrutiert werden kann und dass Therapiekandidaten hinzugefügt oder entfernt werden können, sobald sich Beweise ergeben. Die Zwischenergebnisse der Studie werden von einem unabhängigen DMC überwacht, um alle Signale zur Patientensicherheit zu bewerten.

Da COVID-19 bei einzelnen Patienten einem variablen klinischen Verlauf folgt, ist das Protokoll so konzipiert, dass es die Einbeziehung von Patienten in allen Krankheitsstadien ermöglicht. Die Studie soll mechanistische Daten von Patienten liefern, die eine Standardtherapie erhalten, und von Patienten, die mit den Therapiekandidaten behandelt werden. Die Studie wird die Bereitstellung von pharmakokinetischen Informationen und Wirkungen von Standardbehandlungen und Wirkstoffkandidaten auf Ersatz-Biomarker des Krankheitsprozesses und des spezifischen Arzneimittelziels ermöglichen.