Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

DEFINE - Оценка методов лечения COVID-19 (DEFINE)

6 августа 2025 г. обновлено: University of Edinburgh

COVID-19 — это внебольничная пневмония, вызванная заражением новым коронавирусом SARS CoV2, и представляет собой серьезное заболевание с высокой смертностью у госпитализированных пациентов, для которого в настоящее время не существует одобренного лечения, кроме поддерживающей терапии. Требуется срочное исследование потенциальных методов лечения этого состояния.

В этом протоколе описывается всеобъемлющее и адаптивное исследование, предназначенное для предоставления информации о безопасности, фармакокинетике (ФК)/фармакодинамической (ФД) и поиске биологических суррогатов эффективности, которые могут способствовать дальнейшей разработке и развертыванию методов лечения-кандидатов в более масштабных испытаниях пациентов с положительным результатом на COVID-19, получающих нормальный уровень ухода.

Учитывая спектр клинического заболевания, могут быть включены инфицированные или госпитализированные пациенты по месту жительства. Препараты, требующие парентерального введения, будут исследоваться только у госпитализированных пациентов. Пациенты будут разделены на когорты: а) сообщество, б) госпитализированные пациенты с новыми изменениями на рентгенограмме грудной клетки (CXR) или компьютерной томографии (КТ) или требующие дополнительного кислорода и в) госпитализированные, нуждающиеся в искусственной вентиляции легких. Участники могут быть набраны из всех трех этих когорт, в зависимости от экспериментальной терапии, пути ее введения и механизма действия. Соответствующая когорта (группы) для любой данной терапии будет подробно описана в приложении для конкретной терапии.

Терапии-кандидаты могут быть добавлены в протокол, а предыдущие кандидаты исключены из дальнейшего исследования по мере появления доказательств. За ходом исследования будет следить независимый комитет по мониторингу данных (DMC) для обеспечения безопасности пациентов.

Каждая когорта-кандидат будет включать небольшую когорту пациентов, рандомизированных для выбора терапии-кандидата или существующего стандарта лечения в зависимости от стадии заболевания на момент начала исследования. Номера когорт будут определены в приложениях к протоколу.

Это экспериментальное медицинское испытание фазы IIa, и поэтому формальные расчеты размера выборки не подходят.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Эта исследовательская платформа направлена ​​​​на поддержку перепрофилирования многообещающих терапевтических активов с предварительным использованием у людей, но без предварительной информации об использовании при COVID-19, для определения профиля PK-PD агента по сравнению со стандартной поддерживающей терапией в небольших когортах. больных COVID-19. Результаты этих исследований предназначены для предоставления исходных данных о безопасности, фармакокинетики и фармакодинамических данных, а также данных об экспериментальных лекарственных средствах для поддержки дальнейшей оценки в существующих национальных и международных сетях исследований кандидатов, демонстрирующих соответствующее влияние на интересующий динамический маркер. Ключевым перехватом является смягчение повреждения легких у пациентов с COVID-19, которое приводит к дыхательной недостаточности. Таким образом, активы этой программы будут сосредоточены на устранении предполагаемых механизмов, связанных с респираторным заболеванием COVID-19.

Существующие подходы в клинических испытаниях включают новые или перепрофилированные противовирусные препараты или иммуномодулирующие подходы, включающие такие агенты, как кортикостероиды, интерферон-β или гидроксихлорохин. Основным ограничением в дизайне многих ранних клинических испытаний является ограниченный объем механистических данных о пациентах с COVID-19. Механизмы были выведены на животных моделях, родственных инфекциях или клинических синдромах. Эти подходы редко приводили к заболеваниям человека. Например, эффективность ремдесивира на животных моделях болезни, вызванной вирусом Эбола (БВВЭ), не отразилась на заболевании человека, а противовирусное действие гидроксихлорохина in vitro не отразилось на людях против других вирусов. Некоторые лекарства, такие как перепрофилирование антиретровирусной протеазы Калетра, все еще изучаются, несмотря на неясный механизм и несмотря на доказательства того, что эта аспартилпротеаза не может связываться с цистеин-химотрипсиноподобной протеазой, которая является предполагаемой мишенью Калетры при COVID-19.

Существует явная и настоятельная необходимость в проведении экспериментальных медицинских исследований на людях, чтобы создать прочную механистическую основу для быстрой оценки, в том числе на существующих платформах клинических испытаний против COVID-19 (например, исследования DoH RECOVERY и NIHR-CLRN, принятые промышленностью).

Испытание будет максимально гибким, чтобы обеспечить возможность набора широкого круга пациентов, а также возможность добавления или исключения потенциальных методов лечения по мере появления доказательств. Промежуточные результаты испытаний будут контролироваться независимым DMC для оценки любых сигналов безопасности пациентов.

Поскольку COVID-19 протекает по разным клиническим путям у отдельных пациентов, протокол предназначен для включения пациентов на разных стадиях заболевания. Испытание предназначено для предоставления механистических данных о пациентах, получающих стандартную терапию, и о пациентах, получающих терапию-кандидатов. Исследование позволит получить фармакокинетические данные и влияние стандартного лечения и препаратов-кандидатов на суррогатные биомаркеры патологического процесса и конкретную цель лекарственного средства.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

71

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

16 лет и старше (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Предоставление информированного согласия пациента или представителя
  • Возраст не менее 16 лет
  • Если пациентка имеет детородный потенциал, пациентка и ее партнер(ы) соглашаются использовать разрешенные с медицинской точки зрения методы двойного барьера контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) во время беременности. исследовании (при рандомизации в группу лечения) и в течение не менее 90 дней после прекращения исследуемой терапии. Вазэктомия партнера будет считаться подходящим методом контроля рождаемости при условии, что партнер является единственным половым партнером мужского пола и подтверждено отсутствие сперматозоидов.
  • COVID-19 положительный

Критерий исключения:

  • Текущий или недавний анамнез, по определению исследователя, тяжелое, прогрессирующее и/или неконтролируемое заболевание сердца (класс IV по NYHA), неконтролируемое заболевание почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73). m2), тяжелая дисфункция печени (АЛТ/АСТ >5x ВГН) или недостаточность костного мозга (Hb <80 г/л, АНК <0,5 мм3 И количество тромбоцитов <50 000 мкл)
  • Женщины, которые беременны или кормят грудью.
  • Участие в другом клиническом исследовании исследуемого лекарственного препарата (CTIMP)
  • Известная гиперчувствительность к ИМФ или вспомогательным веществам (например, лактоза)
  • Ранее существовавшее или сопутствующее использование нестандартных методов лечения COVID-19, которые не признаны в качестве стандартного лечения, утвержденного на местном уровне.
  • Значительные электролитные нарушения (гиперкалиемия калия > 5,0 ммоль/л или гипонатриемия натрия < 120 ммоль/л)
  • Пациент в настоящее время получает калийсберегающие диуретики, от которых нельзя отказаться по разумным причинам.
  • Пациент, который в настоящее время получает профилактические или терапевтические антикоагулянты, антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, от которых нельзя разумно отказаться, если его рандомизируют в группу Нафамостат.
  • Пациенты (или их партнеры), планирующие стать донорами спермы/яйцеклеток в течение испытательного периода
  • Текущий диализ
  • Серьезное заболевание печени в анамнезе (оценка по шкале Чайлд-Пью > 10)
  • Гемоглобин < 80 г/л
  • Любая известная аллергия на ИМФ/вспомогательные вещества
  • Тяжелый неконтролируемый сахарный диабет
  • По мнению исследователя, пациент не желает или не может соблюдать план введения препарата, лабораторные тесты или другие процедуры исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Одинокий

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Нафамостат
Предполагается, что будет использоваться разрешенная в Японии доза (0,2 мг/кг/час). Пациенты, рандомизированные в группу Нафамостата, будут получать непрерывную внутривенную инфузию в дозе 0,2 мг/кг/час в течение 7 дней. Если участник выписан из больницы или больше не может получать это лечение, лечение будет остановлено.
Лекарство: Нафамостат Мезилат
Было показано, что нафамостат обладает потенциальным противовирусным действием против MERS CoV и, как полагают, может ингибировать инфекцию SARS CoV2 за счет ингибирования проникновения вируса из-за ингибирования TMPRSS2. Кроме того, нафамостат обладает мощными антикоагулянтными свойствами, которые могут принести пользу пациентам с ДВС-синдромом, что часто встречается в тяжелых случаях COVID-19. Нафамостат в целом хорошо переносился пациентами с ДВС-синдромом и острым панкреатитом.
Экспериментальный: ТД139

Пациенты будут вдыхать по 5 мг x 2 (10 мг) два раза в день в течение первых 48 часов, а затем по 5 мг x 2 (10 мг) один раз в день в течение оставшихся 12 дней. За исключением случаев, когда участник выписан из больницы или больше не может использовать ингалятор – в этом случае лечение будет прекращено в этот момент.

Ингаляторы с маркировкой CE будут предоставлены производителем. Все пациенты получат инструкции по использованию ингалятора от соответствующим образом обученного члена исследовательской группы. Два индивидуальных ингалятора будут использоваться каждым пациентом в течение 14-дневного периода исследования (каждый ингалятор будет использоваться одним пациентом в течение 7 дней) и будут тщательно очищаться антисептической салфеткой до и после каждого использования.
Лекарство: ТД139
TD139 является специфическим ингибитором галектина-3, который исследовали на здоровых добровольцах и пациентах с ИЛФ. До настоящего времени не сообщалось о серьезных побочных эффектах, связанных с приемом лекарств. TD139 не оказывал влияния на сердечные, гематологические или биохимические показатели безопасности во время испытаний на людях до настоящего времени. Положительное влияние на биомаркеры воспаления легких наблюдалось у пациентов с ИЛФ. Целью этого исследования является изучение возможности доставки этого ингибитора у пациентов с предварительной вентиляцией легких, госпитализированных с COVID-19, чтобы выяснить, может ли это привести к обнаруживаемым изменениям биомаркеров крови, снижению вирусной нагрузки, а также уменьшению тяжести заболевания, например времени. к вентиляции.
Активный компаратор: Стандарт заботы
Нафамостат и TD139 будут сравниваться с группой стандартного лечения.
Другой: Стандартный уход
Пациентам будет оказана стандартная помощь.
Экспериментальный: Аллогенные VST SARS-CoV-2
Это раннее интервенционное клиническое исследование фазы Ib/IIa по безопасности повышения дозы с использованием VST SARS-CoV-2. Это отдельная часть исследования Define, и ее нельзя сравнивать с другими приложениями к пробным исследованиям. Пациентам с инфекцией COVID-19 будет применяться стратегия повышения дозы с 2x104 клеток/кг до 2x106 клеток/кг (в расчете на стандартный вес 75 кг), и пациенты будут находиться под наблюдением для обеспечения их безопасности.
Биологический: Аллогенные VST SARS-CoV-2
Аллогенные VST SARS-CoV-2 производятся в одноэтапный процесс непосредственно из исходного материала, полученного от подходящих людей, выздоровевших после COVID-19. Это раннее интервенционное клиническое исследование фазы Ib/IIa по безопасности повышения дозы с использованием VST SARS-CoV-2.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность препаратов-кандидатов у пациентов с COVID-19 путем измерения физиологических изменений в системе кровообращения и дыхания.
Временное ограничение: До 16 дней после лечения
Измерение основных показателей жизнедеятельности (артериальное давление/частота сердечных сокращений/температура и частота дыхания)
До 16 дней после лечения
Безопасность препаратов-кандидатов у пациентов с COVID-19 путем регистрации количества нежелательных явлений, связанных с лечением.
Временное ограничение: До 90 дней после лечения
Рекордное количество участников С нежелательными явлениями, связанными с лечением
До 90 дней после лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Измерение фармакокинетики предлагаемых пробных препаратов у пациентов с COVID-19.
Временное ограничение: 6 месяцев
Измерьте максимальную концентрацию в плазме [Cmax] в образцах крови.
6 месяцев
Измерьте изменение экспрессии ключевых биомаркеров свертывания в крови пациентов с COVID-19 во время и после периода лечения.
Временное ограничение: 6 месяцев
Изменение экспрессии или активности маркеров свертывания в серийных образцах крови, взятых до, во время и после лечения.
6 месяцев
Измерить изменение экспрессии ключевых цитокинов в крови пациентов с COVID-19 во время и после периода лечения.
Временное ограничение: 6 месяцев
Изменение экспрессии или активности воспалительных цитокинов в серийных образцах крови, взятых до, во время и после лечения.
6 месяцев
Для оценки улучшения или ухудшения состояния пациентов в каждой группе лечения.
Временное ограничение: 16 дней
Зарегистрируйте изменения в национальной шкале раннего предупреждения (NEWS) 2 балла. Шкала от 0 до 20, где более высокое число указывает на более высокий риск заболеваемости.
16 дней
Оценить количество бескислородных дней.
Временное ограничение: 16 дней
Продолжительность (дни) использования кислорода
16 дней
Оценить частоту использования любой формы новой вентиляции.
Временное ограничение: 16 дней
Продолжительность (дни) вентиляции
16 дней
Для оценки дней без ИВЛ
Временное ограничение: 16 дней

Продолжительность безвентиляционных дней.

• Частота использования любой формы новой вентиляции и продолжительность (дни) использования новой вентиляции.
16 дней
Изменение отношения насыщения кислородом к концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе (SpO2/FiO2)
Временное ограничение: 16 дней
SpO2/FiO2, измеряемые ежедневно с момента рандомизации до 15-го дня, выписки из больницы или смерти
16 дней
Для оценки вирусной нагрузки SARS-CoV-2.
Временное ограничение: 15 дней
Качественное и количественное определение с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в мазках из ротоглотки/носа/слюны во время госпитализации в дни 1, 3, 5, 8, 11, 15.
15 дней
Для оценки времени разрядки
Временное ограничение: 16 дней

Общая продолжительность пребывания в стационаре

• Продолжительность выписки после лечения
16 дней
Оценить использование почечного диализа или гемофильтрации для каждой группы лечения.
Временное ограничение: 16 дней
Регистрация потребности в почечном диализе или гемофильтрации
16 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Edinburgh

Соавторы

University of Oxford
Latus Therapeutics
Scottish National Blood Transfusion Service (SNBTS)

Следователи

  • Главный следователь: Kev Dhaliwal, University of Edinburgh

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 июля 2020 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 апреля 2025 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 апреля 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 июля 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

15 июля 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

16 июля 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 августа 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 августа 2025 г.

Последняя проверка

1 июля 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AC20063

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Исследовательская группа активно поощряет обмен данными для ускорения разработки методов лечения COVID-19. Исследовательская группа будет предоставлять данные другим исследователям по запросу и после согласования плана обмена данными. Конфиденциальная информация об участниках не разглашается.

Сроки обмена IPD

90 дней после завершения анализа данных для каждой группы. Эти данные будут доступны по запросу, а временные рамки могут быть дополнительно обсуждены при необходимости.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться