DEFINE - Avaliando terapias para COVID-19 (DEFINE)

Esta plataforma de teste visa apoiar o reaproveitamento de ativos terapêuticos promissores com uso anterior em humanos, mas sem informações prévias sobre o uso no COVID-19, para determinar o perfil PK-PD do agente, em comparação com a terapia padrão de suporte, em pequenas coortes de pacientes com COVID-19. Os resultados desses estudos destinam-se a fornecer segurança inicial, dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos e dados de medicamentos experimentais para apoiar uma avaliação mais aprofundada em redes de ensaios nacionais e internacionais existentes para candidatos que demonstrem impacto apropriado no marcador dinâmico de interesse. A interceptação chave é mitigar o dano pulmonar em pacientes com COVID-19 que leva à insuficiência respiratória. Como tal, os recursos deste programa se concentrarão na revogação de mecanismos putativos implicados na doença respiratória COVID-19.

As abordagens existentes em ensaios clínicos envolvem antivirais novos ou reaproveitados ou abordagens imunomoduladoras envolvendo agentes como corticosteróides, interferon-β ou hidroxicloroquina. Uma grande limitação no desenho de muitos ensaios clínicos iniciais é a quantidade limitada de dados mecanísticos de pacientes com COVID-19. Os mecanismos foram inferidos a partir de modelos animais, infecções relacionadas ou síndromes clínicas. Essas abordagens raramente se traduzem em doenças humanas. Por exemplo, a eficácia do remdesivir em modelos animais da doença do vírus Ebola (EVD) não se traduziu em doença humana e os efeitos antivirais da hidroxicloroquina in vitro não se traduziram em humanos contra outros vírus. Alguns medicamentos, como o reaproveitamento da protease antirretroviral Kaletra, ainda estão sendo buscados, apesar do mecanismo incerto e apesar das evidências de que essa aspartil protease não pode se ligar à protease semelhante à cisteína quimotripsina, que é o alvo putativo do Kaletra no COVID-19.

Existe uma necessidade clara e urgente de buscar estudos de medicina experimental em humanos para estabelecer uma base mecanicista sólida para avaliação rápida, inclusive em plataformas de ensaios clínicos existentes contra o COVID-19 (por exemplo, estudos adotados pela indústria DoH RECOVERY e NIHR-CLRN).

O estudo será o mais flexível possível para garantir que uma ampla gama de pacientes possa ser recrutada e as terapias candidatas possam ser adicionadas ou removidas à medida que surgirem evidências. Os resultados provisórios do estudo serão monitorados por um DMC independente para avaliar quaisquer sinais de segurança do paciente.

Como o COVID-19 segue um caminho clínico variável em pacientes individuais, o protocolo é projetado para permitir a inclusão de pacientes em todos os estágios da doença. O estudo destina-se a fornecer dados mecanísticos de pacientes recebendo terapia padrão de tratamento e de pacientes tratados com os candidatos à terapia. O estudo permitirá a entrega de informações farmacocinéticas e efeitos do padrão de atendimento e agentes candidatos em biomarcadores substitutos do processo da doença e o alvo específico do medicamento.