Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

DEFINE - Therapieën evalueren voor COVID-19 (DEFINE)

6 augustus 2025 bijgewerkt door: University of Edinburgh

COVID-19 is een buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking die wordt veroorzaakt door infectie met een nieuw coronavirus, SARS CoV2, en is een ernstige aandoening met een hoge mortaliteit bij ziekenhuispatiënten, waarvoor momenteel geen andere goedgekeurde behandeling bestaat dan ondersteunende zorg. Dringend onderzoek naar mogelijke behandelingen voor deze aandoening is vereist.

Dit protocol beschrijft een overkoepelende en adaptieve studie die is ontworpen om veiligheid, farmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) informatie en verkennende biologische surrogaten van werkzaamheid te bieden die de verdere ontwikkeling en inzet van kandidaat-therapieën in grootschalige onderzoeken van COVID-19-positieve patiënten kunnen ondersteunen. normale zorgstandaard.

Gezien het spectrum van de klinische ziekte kunnen in de gemeenschap geïnfecteerde patiënten of gehospitaliseerde patiënten worden opgenomen. Producten die parenteraal moeten worden toegediend, worden alleen onderzocht bij gehospitaliseerde patiënten. Patiënten zullen worden onderverdeeld in cohorten, a) gemeenschap b) gehospitaliseerde patiënten met nieuwe veranderingen op een thoraxfoto (CXR) of een computertomografie (CT) scan of die aanvullende zuurstof nodig hebben en c) gehospitaliseerde patiënten die geassisteerde beademing nodig hebben. Deelnemers kunnen uit alle drie deze cohorten worden geworven, afhankelijk van de experimentele therapie, de toedieningsweg en het werkingsmechanisme. De relevante cohort(s) voor een bepaalde therapie zullen worden beschreven in de therapiespecifieke bijlage.

Kandidaat-therapieën kunnen aan het protocol worden toegevoegd en eerdere kandidaten kunnen uit verder onderzoek worden verwijderd zodra er bewijs naar voren komt. Het onderzoek zal worden gecontroleerd door een onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC) om de veiligheid van de patiënt te waarborgen.

Elk kandidaat-cohort zal een klein cohort van patiënten omvatten, gerandomiseerd naar kandidaat-therapie of bestaande zorgstandaard, afhankelijk van het ziektestadium bij binnenkomst. Cohortnummers worden vastgelegd in de protocolbijlagen.

Dit is een fase IIa experimenteel medicijnonderzoek en als zodanig zijn formele berekeningen van de steekproefomvang niet geschikt.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit proefplatform heeft tot doel de herbestemming te ondersteunen van veelbelovende therapeutische middelen met eerder gebruik bij mensen, maar zonder voorafgaande informatie over gebruik bij COVID-19, om het PK-PD-profiel van het middel te bepalen, in vergelijking met standaard ondersteunende therapie, in kleine cohorten van COVID-19-patiënten. De resultaten van deze studies zijn bedoeld om initiële veiligheids-, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens en experimentele geneeskundegegevens te verschaffen ter ondersteuning van verdere evaluatie in bestaande nationale en internationale onderzoeksnetwerken voor kandidaten die een geschikte impact op de dynamische marker van interesse aantonen. De belangrijkste onderschepping is het verminderen van de longschade bij patiënten met COVID-19 die leidt tot ademhalingsfalen. Als zodanig zullen de middelen in dit programma zich richten op het opheffen van vermeende mechanismen die betrokken zijn bij luchtwegaandoeningen door COVID-19.

Bestaande benaderingen in klinische onderzoeken omvatten nieuwe of hergebruikte antivirale middelen of immunomodulerende benaderingen met middelen zoals corticosteroïden, interferon-β of hydroxychloroquine. Een belangrijke beperking bij het ontwerp van veel vroege klinische onderzoeken is de beperkte hoeveelheid mechanistische gegevens van patiënten met COVID-19. Mechanismen zijn afgeleid uit diermodellen, gerelateerde infecties of klinische syndromen. Deze benaderingen zijn zelden vertaald naar ziekten bij de mens. De werkzaamheid van remdesivir in diermodellen van de ebolavirusziekte (EVD) vertaalde zich bijvoorbeeld niet naar ziekten bij de mens en de antivirale effecten van hydroxychloroquine in vitro zijn niet vertaald naar mensen tegen andere virussen. Sommige medicijnen, zoals herbestemming van het antiretrovirale protease Kaletra, worden nog steeds nagestreefd ondanks een onzeker mechanisme en ondanks bewijs dat dit aspartylprotease niet kan binden aan het cysteïne-chymotrypsine-achtige protease dat Kaletra's vermeende doelwit is in COVID-19.

Er is duidelijk en dringend behoefte aan experimentele geneeskundestudies bij mensen om een ​​solide mechanistische basis te leggen voor snelle evaluatie, ook in bestaande klinische proefplatforms tegen COVID-19 (bijv. DoH RECOVERY en door de NIHR-CLRN door de industrie goedgekeurde studies).

De proef zal zo flexibel mogelijk zijn om ervoor te zorgen dat een breed scala aan patiënten kan worden gerekruteerd en dat kandidaat-therapieën kunnen worden toegevoegd of verwijderd als er bewijs naar voren komt. De tussentijdse onderzoeksresultaten zullen worden gecontroleerd door een onafhankelijke DMC om eventuele signalen voor patiëntveiligheid te evalueren.

Aangezien COVID-19 bij individuele patiënten een variabel klinisch pad volgt, is het protocol ontworpen om inclusie van patiënten in alle stadia van de ziekte mogelijk te maken. De proef is bedoeld om mechanistische gegevens te verschaffen van patiënten die standaardtherapie krijgen en van patiënten die worden behandeld met de therapiekandidaten. De studie zal het mogelijk maken farmacokinetische informatie en effecten van zorgstandaard en kandidaat-agentia op surrogaatbiomarkers van het ziekteproces en het specifieke medicijndoel te leveren.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

71

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

16 jaar en ouder (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Geïnformeerde toestemming van de patiënt of vertegenwoordiger
  • Leeftijd minimaal 16 jaar
  • Als de patiënt in de vruchtbare leeftijd is, stemmen de patiënt en hun partner(s) ermee in om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannelijk condoom, vrouwencondoom of diafragma met zaaddodende gel) tijdens de studie (indien gerandomiseerd naar een behandelingsarm) en gedurende ten minste 90 dagen na beëindiging van de studietherapie. Een gesteriliseerde partner wordt beschouwd als een geschikte anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige mannelijke seksuele partner is en de afwezigheid van sperma is bevestigd.
  • COVID-19 positief

Uitsluitingscriteria:

  • Huidige of recente geschiedenis, zoals vastgesteld door de onderzoeker, van ernstige, progressieve en/of ongecontroleerde hartziekte (NYHA klasse IV), ongecontroleerde nierziekte (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), ernstige leverdisfunctie (ALT/AST >5x ULN) of beenmergfalen (Hb <80 g/L EN ANC<0,5 mm3 EN aantal bloedplaatjes <50.000 uL)
  • Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  • Deelname aan een andere klinische studie van een geneesmiddel voor onderzoek (CTIMP)
  • Bekende overgevoeligheid voor het IMP of hulpstoffen (bijv. lactose)
  • Reeds bestaand of gelijktijdig gebruik van off-label behandelingen voor COVID-19 die niet worden erkend als lokaal goedgekeurde standaardzorg.
  • Aanzienlijke verstoring van de elektrolytenbalans (hyperkaliëmie kalium >5,0 mmol/l of hyponatriëmie natrium <120 mmol/l)
  • Patiënt krijgt momenteel kaliumsparende diuretica die redelijkerwijs niet kunnen worden onthouden
  • Patiënt die momenteel profylactische of therapeutische antistollingsmiddelen krijgt, antistollings- of plaatjesaggregatieremmers die redelijkerwijs niet kunnen worden onthouden indien gerandomiseerd naar Nafamostat
  • Patiënten (of hun partners) die van plan zijn sperma/eicellen te doneren tijdens de proefperiode
  • Doorlopende dialyse
  • Voorgeschiedenis van ernstige leverziekte (Child-Pugh-score > 10)
  • Hemoglobine < 80 g/L
  • Elke bekende allergie voor het IMP/hulpstoffen
  • Ernstige ongecontroleerde diabetes mellitus
  • Volgens de onderzoeker is de patiënt niet bereid of niet in staat om zich te houden aan het medicijntoedieningsplan, laboratoriumtests of andere onderzoeksprocedures.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Enkel

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Nafamostat
Het is de bedoeling dat de in Japan goedgekeurde dosis (0,2 mg/kg/uur) zal worden gebruikt. Patiënten die naar Nafamostat zijn gerandomiseerd, krijgen gedurende 7 dagen een continu intraveneus infuus van 0,2 mg/kg/uur. Indien een deelnemer uit het ziekenhuis wordt ontslagen of deze behandeling niet meer kan krijgen, wordt de behandeling stopgezet.
Geneesmiddel: Nafamostat-mesilaat
Van Nafamostat is aangetoond dat het potentiële antivirale effecten heeft tegen MERS CoV en er wordt aangenomen dat het mogelijk SARS CoV2-infectie remt door remming van virale binnenkomst als gevolg van remming van TMPRSS2. Bovendien heeft nafamostat krachtige anticoagulerende eigenschappen die gunstig kunnen zijn voor patiënten met DIS, een veel voorkomende bevinding in ernstige gevallen van COVID-19. Nafamostat werd over het algemeen goed verdragen in klinische onderzoeken bij patiënten met DIC en acute pancreatitis.
Experimenteel: TD139

Patiënten inhaleren tweemaal daags 5 mg x 2 (10 mg) gedurende de eerste 48 uur en vervolgens eenmaal daags 5 mg x 2 (10 mg) gedurende de resterende 12 dagen. Tenzij een deelnemer uit het ziekenhuis wordt ontslagen of geen inhalator meer kan gebruiken, in welk geval de behandeling op dat moment wordt stopgezet.

Inhalatoren met CE-markering worden geleverd door de fabrikant. Alle patiënten krijgen begeleiding over het gebruik van de inhalator door een goed opgeleid lid van het onderzoeksteam. Gedurende de onderzoeksperiode van 14 dagen zal elke patiënt twee individuele inhalatoren gebruiken (elke inhalator zal door één patiënt gedurende 7 dagen worden gebruikt) en zal voor en na elk gebruik grondig worden gereinigd met een antiseptisch doekje.
Geneesmiddel: TD139
TD139 is een specifieke remmer van galectine-3 die is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en patiënten met IPF. Tot op heden zijn er geen ernstige geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen gemeld. TD139 had tot nu toe geen invloed op cardiale, hematologische of biochemische veiligheidsmetingen tijdens proeven bij mensen. Gunstige effecten op biomarkermetingen van longontsteking werden waargenomen bij patiënten met IPF. Het doel van dit onderzoek is om het potentieel voor toediening van deze remmer te onderzoeken bij pre-beademingspatiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-19 om te onderzoeken of dit kan leiden tot detecteerbare veranderingen in bloedbiomarkers, het verminderen van de virale belasting en ook het verminderen van de ernst van de ziekte, zoals tijd. naar ventilatie.
Actieve vergelijker: Zorgstandaard
Nafamostat en TD139 zullen worden vergeleken met de Standard of Care-arm.
Ander: Standaard zorg
Patiënten krijgen standaardzorg.
Experimenteel: Allogene SARS-CoV-2 VST’s
Dit is een fase Ib/IIa interventioneel klinisch onderzoek naar de veiligheid van dosis-escalatie met SARS-CoV-2 VST's. Dit is een op zichzelf staande tak van de Define-studie en zal niet worden vergeleken met andere proefbijlagen. Een dosis-escalatiestrategie van 2x104 cellen/kg naar 2x106 cellen/kg (gebaseerd op een standaardgewicht van 75 kg) zal worden toegediend aan patiënten met een COVID-19-infectie, en patiënten zullen worden gevolgd om hun veiligheid te garanderen.
Biologisch: Allogene SARS-CoV-2 VST’s
De allogene SARS-CoV-2 VST’s worden in een eenstapsproces vervaardigd, rechtstreeks uit het uitgangsmateriaal dat is verkregen van geschikte, na COVID-19 herstelde personen. Dit is een fase Ib/IIa interventioneel klinisch onderzoek naar de veiligheid van dosis-escalatie met SARS-CoV-2 VST's.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De veiligheid van de kandidaat-therapieën bij COVID-19-patiënten door fysiologische veranderingen in de bloedsomloop en het ademhalingssysteem te meten.
Tijdsspanne: Tot 16 dagen na de behandeling
Meet vitale functies (bloeddruk/hartslag/temperatuur en ademhalingsfrequentie)
Tot 16 dagen na de behandeling
De veiligheid van de kandidaat-therapieën bij COVID-19-patiënten door het aantal behandelingsgerelateerde bijwerkingen te registreren.
Tijdsspanne: Tot 90 dagen na de behandeling
Recordaantal deelnemers Met behandelingsgerelateerde bijwerkingen
Tot 90 dagen na de behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het meten van de PK van de voorgestelde proefbehandelingen bij COVID-19-patiënten.
Tijdsspanne: 6 maanden
Meet de maximale plasmaconcentratie [Cmax] in bloedmonsters.
6 maanden
Meet een verandering in de expressie van belangrijke stollingsbiomarkers in het bloed van COVID-19-patiënten tijdens en na de behandelingsperiode.
Tijdsspanne: 6 maanden
Verandering in expressie of activiteit van stollingsmarkers in seriële bloedmonsters genomen voor, tijdens en na de behandeling.
6 maanden
Meet een verandering in de expressie van belangrijke cytokines in het bloed van COVID-19-patiënten tijdens en na de behandelingsperiode.
Tijdsspanne: 6 maanden
Verandering in expressie of activiteit van inflammatoire cytokines in seriële bloedmonsters genomen voor, tijdens en na de behandeling.
6 maanden
Om de verbetering of verslechtering van patiënten in elke behandelarm te evalueren.
Tijdsspanne: 16 dagen
Registreer veranderingen in de National Early Warning Score (NEWS) 2-score. De schaal loopt van 0-20, waarbij een hoger getal een hoger risico op morbiditeit aangeeft.
16 dagen
Om het aantal zuurstofvrije dagen te evalueren.
Tijdsspanne: 16 dagen
Duur (dagen) van zuurstofgebruik
16 dagen
Om de incidentie van elke vorm van nieuw ventilatiegebruik te evalueren.
Tijdsspanne: 16 dagen
Duur (dagen) van ventilatie
16 dagen
Beademingsvrije dagen evalueren
Tijdsspanne: 16 dagen

Duur ventilatieloze dagen.

• Incidentie van enige vorm van nieuw ventilatiegebruik en duur (dagen) van nieuw ventilatiegebruik.
16 dagen
Verandering in de verhouding van de zuurstofverzadiging tot de fractie van de ingeademde zuurstofconcentratie (SpO2/FiO2)
Tijdsspanne: 16 dagen
SpO2/FiO2, dagelijks gemeten vanaf randomisatie tot dag 15, ontslag uit het ziekenhuis of overlijden
16 dagen
Om de virale belasting van SARS-CoV-2 te evalueren.
Tijdsspanne: 15 dagen
Kwalitatieve en kwantitatieve bepaling van de polymerasekettingreactie (PCR) van ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in orofarynx-/neus-/speekseluitstrijkjes tijdens ziekenhuisopname op dag 1, 3, 5, 8, 11, 15.
15 dagen
Om de tijd tot ontslag te evalueren
Tijdsspanne: 16 dagen

Duur van het totale ziekenhuisverblijf

• Duur tot ontslag na behandeling
16 dagen
Evalueren van het gebruik van nierdialyse of hemofiltratie voor elke behandelarm.
Tijdsspanne: 16 dagen
Noteer vereiste nierdialyse of hemofiltratie
16 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Edinburgh

Medewerkers

University of Oxford
Latus Therapeutics
Scottish National Blood Transfusion Service (SNBTS)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Kev Dhaliwal, University of Edinburgh

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

3 juli 2020

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 april 2025

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 april 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

9 juli 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

15 juli 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

16 juli 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

7 augustus 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 augustus 2025

Laatst geverifieerd

1 juli 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • AC20063

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Het onderzoeksteam stimuleert actief het delen van gegevens om de ontwikkeling van COVID-19-behandelingen te versnellen. Het onderzoeksteam zal op verzoek gegevens verstrekken aan andere onderzoekers en na overeenstemming over een plan voor het delen van gegevens. Er wordt geen vertrouwelijke informatie over deelnemers gedeeld.

IPD-tijdsbestek voor delen

90 dagen nadat de gegevensanalyse voor elke arm is voltooid. Deze gegevens zijn op verzoek beschikbaar en een tijdsbestek kan indien nodig verder worden besproken.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren