DEFINE - ocena terapii dla COVID-19 (DEFINE)

Ta platforma próbna ma na celu wsparcie zmiany przeznaczenia obiecujących aktywów terapeutycznych z wcześniejszym zastosowaniem u ludzi, ale bez uprzednich informacji na temat stosowania w COVID-19, w celu określenia profilu PK-PD środka, w porównaniu ze standardową terapią wspomagającą, w małych kohortach pacjentów z COVID-19. Wyniki tych badań mają na celu dostarczenie wstępnych danych dotyczących bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki oraz danych dotyczących medycyny eksperymentalnej w celu wsparcia dalszej oceny w istniejących krajowych i międzynarodowych sieciach badań dla kandydatów wykazujących odpowiedni wpływ na interesujący marker dynamiczny. Kluczowym przechwyceniem jest złagodzenie uszkodzenia płuc u pacjentów z COVID-19, które prowadzi do niewydolności oddechowej. W związku z tym aktywa w tym programie skupią się na zniesieniu domniemanych mechanizmów związanych z chorobą układu oddechowego COVID-19.

Istniejące podejścia w badaniach klinicznych obejmują nowe lub zmodyfikowane leki przeciwwirusowe lub podejścia immunomodulujące obejmujące środki takie jak kortykosteroidy, interferon-β lub hydroksychlorochina. Głównym ograniczeniem w projektowaniu wielu wczesnych badań klinicznych jest ograniczona ilość danych mechanistycznych od pacjentów z COVID-19. Mechanizmy wywnioskowano z modeli zwierzęcych, powiązanych infekcji lub zespołów klinicznych. Podejścia te rzadko przekładały się na choroby ludzi. Na przykład skuteczność remdesiviru w modelach zwierzęcych wirusa Ebola (EVD) nie przełożyła się na chorobę człowieka, a działanie przeciwwirusowe hydroksychlorochiny in vitro nie przełożyło się na ludzi przeciwko innym wirusom. Niektóre leki, takie jak zmiana przeznaczenia proteazy przeciwretrowirusowej Kaletra, są nadal poszukiwane pomimo niepewnego mechanizmu i pomimo dowodów, że ta proteaza aspartylowa nie może wiązać się z cysteinopodobną proteazą chymotrypsyny, która jest domniemanym celem Kaletry w COVID-19.

Istnieje wyraźna i pilna potrzeba kontynuowania badań medycyny eksperymentalnej na ludziach w celu ustanowienia solidnej mechanistycznej podstawy do szybkiej oceny, w tym w istniejących platformach badań klinicznych przeciwko COVID-19 (np. DoH RECOVERY i przyjęte przez branżę badania NIHR-CLRN).

Badanie będzie tak elastyczne, jak to możliwe, aby zapewnić rekrutację szerokiego grona pacjentów oraz dodawanie lub usuwanie potencjalnych terapii w miarę pojawiania się dowodów. Wyniki badania tymczasowego będą monitorowane przez niezależną DMC w celu oceny wszelkich sygnałów dotyczących bezpieczeństwa pacjentów.

Ponieważ COVID-19 podąża zmienną ścieżką kliniczną u poszczególnych pacjentów, protokół ma na celu umożliwienie włączenia pacjentów we wszystkich stadiach choroby. Badanie ma na celu dostarczenie danych mechanistycznych od pacjentów otrzymujących standardową terapię i od pacjentów leczonych kandydatami do terapii. Badanie umożliwi dostarczenie informacji farmakokinetycznych i wpływu standardowej opieki i potencjalnych środków na zastępcze biomarkery procesu chorobowego i specyficznego celu leku.