DEFINE - Evaluación de terapias para COVID-19 (DEFINE)
COVID-19 es una neumonía adquirida en la comunidad causada por la infección con un nuevo coronavirus, el SARS CoV2, y es una afección grave con alta mortalidad en pacientes hospitalizados, para la cual no existe un tratamiento aprobado actualmente que no sea atención de apoyo. Se requiere una investigación urgente de posibles tratamientos para esta afección.
Este protocolo describe un ensayo general y adaptativo diseñado para proporcionar información de seguridad, farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) y sustitutos biológicos exploratorios de eficacia que pueden respaldar un mayor desarrollo y despliegue de terapias candidatas en ensayos a mayor escala de pacientes positivos para COVID-19 que reciben estándar normal de atención.
Dado el espectro de la enfermedad clínica, se pueden incluir pacientes infectados en la comunidad o pacientes hospitalizados. Los productos que requieran administración parenteral solo se investigarán en pacientes hospitalizados. Los pacientes se dividirán en cohortes, a) comunidad b) pacientes hospitalizados con nuevos cambios en una radiografía de tórax (CXR) o una tomografía computarizada (TC) o que requieran oxígeno suplementario y c) hospitalizados que requieran ventilación asistida. Los participantes pueden ser reclutados de estas tres cohortes, dependiendo de la terapia experimental, su vía de administración y mecanismo de acción. La(s) cohorte(s) relevante(s) para cualquier terapia determinada se detallarán en el apéndice específico de la terapia.
Las terapias candidatas se pueden agregar al protocolo y las candidatas anteriores se pueden eliminar de una mayor investigación a medida que surjan pruebas. El ensayo será monitoreado por un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente para garantizar la seguridad del paciente.
Cada cohorte candidata incluirá una pequeña cohorte de pacientes asignados al azar a la terapia candidata o al manejo estándar de atención existente dependiendo de la etapa de la enfermedad al momento del ingreso. Los números de cohorte se definirán en los apéndices del protocolo.
Este es un ensayo de medicina experimental de Fase IIa y, como tal, los cálculos formales del tamaño de la muestra no son apropiados.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Esta plataforma de prueba tiene como objetivo respaldar la reutilización de activos terapéuticos prometedores con uso previo en humanos pero sin información previa sobre el uso en COVID-19, para determinar el perfil PK-PD del agente, en comparación con la terapia de apoyo de atención estándar, en pequeñas cohortes. de pacientes con COVID-19. Los resultados de estos estudios están destinados a proporcionar datos iniciales de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos y datos de medicina experimental para respaldar una evaluación adicional en las redes de ensayos nacionales e internacionales existentes para candidatos que demuestren un impacto apropiado en el marcador dinámico de interés. La intercepción clave es mitigar el daño pulmonar en pacientes con COVID-19 que conduce a insuficiencia respiratoria. Como tal, los activos de este programa se centrarán en anular los supuestos mecanismos implicados en la enfermedad respiratoria COVID-19.
Los enfoques existentes en los ensayos clínicos involucran antivirales nuevos o reutilizados o enfoques inmunomoduladores que involucran agentes como corticosteroides, interferón-β o hidroxicloroquina. Una limitación importante en el diseño de muchos ensayos clínicos iniciales es la cantidad limitada de datos mecánicos de pacientes con COVID-19. Se han inferido mecanismos a partir de modelos animales, infecciones relacionadas o síndromes clínicos. Estos enfoques se han traducido con poca frecuencia a la enfermedad humana. Por ejemplo, la eficacia de remdesivir en modelos animales de la enfermedad por el virus del Ébola (EVE) no se tradujo en enfermedades humanas y los efectos antivirales de la hidroxicloroquina in vitro no se tradujeron en humanos contra otros virus. Algunos medicamentos, como la reutilización de la proteasa antirretroviral Kaletra, aún se están buscando a pesar del mecanismo incierto y a pesar de la evidencia de que esta aspartil proteasa no puede unirse a la proteasa similar a la cisteína quimotripsina que es el objetivo putativo de Kaletra en COVID-19.
Existe una necesidad clara y urgente de realizar estudios de medicina experimental en humanos para establecer una base mecánica sólida para una evaluación rápida, incluso en las plataformas de ensayos clínicos existentes contra COVID-19 (por ejemplo, estudios adoptados por la industria DoH RECOVERY y NIHR-CLRN).
El ensayo será lo más flexible posible para garantizar que se pueda reclutar una amplia gama de pacientes y que se puedan agregar o eliminar terapias candidatas a medida que surjan pruebas. Los resultados provisionales del ensayo serán monitoreados por un DMC independiente para evaluar cualquier señal de seguridad del paciente.
Dado que COVID-19 sigue una trayectoria clínica variable en pacientes individuales, el protocolo está diseñado para permitir la inclusión de pacientes en todas las etapas de la enfermedad. El ensayo está destinado a proporcionar datos mecánicos de pacientes que reciben terapia de atención estándar y de pacientes tratados con los candidatos a terapia. El estudio permitirá la entrega de información farmacocinética y los efectos del estándar de atención y los agentes candidatos en biomarcadores sustitutos del proceso de la enfermedad y el objetivo del fármaco específico.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Edinburgh, Reino Unido, EH16 4TJ
- NHS Lothian
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Provisión de consentimiento informado del paciente o representante
- Mayor de 16 años
- Si el paciente está en edad fértil, el paciente y su(s) pareja(s) acuerdan usar métodos anticonceptivos de doble barrera médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el estudio (si se asignó al azar a un brazo de tratamiento) y durante al menos 90 días después de la terminación de la terapia del estudio. Una pareja vasectomizada se consideraría un método anticonceptivo adecuado siempre que la pareja sea la única pareja sexual masculina y se haya confirmado la ausencia de espermatozoides.
- COVID-19 positivo
Criterio de exclusión:
- Antecedentes actuales o recientes, según lo determine el investigador, de enfermedad cardíaca grave, progresiva y/o no controlada (clase IV de la NYHA), enfermedad renal no controlada (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), disfunción hepática grave (ALT/AST >5x ULN) o insuficiencia de la médula ósea (Hb <80 g/L Y ANC<0,5 mm3 Y recuento de plaquetas <50.000 uL)
- Mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Participación en otro ensayo clínico de un medicamento en investigación (CTIMP)
- Hipersensibilidad conocida al IMP o a los excipientes (p. lactosa)
- Uso preexistente o concomitante de tratamientos no aprobados para la COVID-19 que no se reconocen como atención estándar aprobada localmente.
- Alteración electrolítica significativa (hiperpotasemia de potasio > 5,0 mmol/l o hiponatremia de sodio < 120 mmol/l)
- Paciente que actualmente recibe diuréticos ahorradores de potasio que no pueden ser razonablemente retenidos
- Paciente que actualmente recibe anticoagulantes profilácticos o terapéuticosAnticoagulantes o agentes antiplaquetarios que no pueden suspenderse razonablemente si se aleatorizan a Nafamostat
- Pacientes (o sus parejas) que planean donar esperma/óvulos durante el período de prueba
- diálisis en curso
- Antecedentes de enfermedad hepática grave (puntuación de Child Pugh > 10)
- Hemoglobina < 80 g/L
- Cualquier alergia conocida al IMP/excipientes
- Diabetes mellitus grave no controlada
- En opinión del investigador, el paciente no quiere o no puede cumplir con el plan de administración del fármaco, las pruebas de laboratorio u otros procedimientos del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Nafamostato
Está previsto que se utilice la dosis autorizada (0,2 mg/kg/h) en Japón.
Los pacientes asignados al azar a Nafamostat recibirán una infusión intravenosa continua a 0,2 mg/kg/h durante 7 días.
Si un participante recibe el alta del hospital o ya no puede recibir este tratamiento, se suspenderá el tratamiento.
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Se ha demostrado que nafamostat tiene efectos antivirales potenciales contra MERS CoV y se cree que posiblemente inhiba la infección por SARS CoV2 a través de la inhibición de la entrada viral debido a la inhibición de TMPRSS2.
Además, nafamostat tiene potentes propiedades anticoagulantes que pueden brindar beneficios en pacientes con DIC, un hallazgo común en casos graves de COVID-19.
Nafamostat ha sido ampliamente bien tolerado en ensayos clínicos en pacientes con CID y pancreatitis aguda.
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Experimental: TD139
Los pacientes inhalarán 5 mg x 2 (10 mg) dos veces al día durante las primeras 48 horas y luego 5 mg x 2 (10 mg) una vez al día durante los 12 días restantes. A menos que un participante sea dado de alta del hospital o ya no pueda usar un inhalador, en cuyo caso el tratamiento se suspenderá en ese momento. Los inhaladores con el marcado CE serán proporcionados por el fabricante. Todos los pacientes recibirán orientación sobre cómo utilizar el inhalador por parte de un miembro del equipo de investigación debidamente capacitado. Cada paciente utilizará dos inhaladores individuales durante el transcurso del período de estudio de 14 días (cada inhalador será utilizado por un paciente durante 7 días) y se limpiarán minuciosamente con una toallita antiséptica antes y después de cada uso. |
TD139 es un inhibidor específico de galectina-3 que se ha investigado en voluntarios sanos y pacientes con FPI.
No se han informado eventos adversos graves relacionados con el medicamento hasta la fecha.
TD139 no tuvo impacto en las medidas de seguridad cardíacas, hematológicas o bioquímicas durante los ensayos en humanos hasta la fecha.
Se observaron efectos beneficiosos sobre las medidas de biomarcadores de inflamación pulmonar en pacientes con FPI.
El propósito de esta investigación es examinar el potencial de administración de este inhibidor en pacientes con preventilador hospitalizados con COVID-19 para examinar si esto puede conducir a cambios detectables en los biomarcadores sanguíneos, reducir la carga viral y también reducir la gravedad de la enfermedad, como el tiempo. a la ventilación.
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Comparador activo: Estándar de cuidado
Nafamostat y TD139 se compararán con el grupo de atención estándar.
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Los pacientes recibirán atención estándar.
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Experimental: VST alogénicos de SARS-CoV-2
Este es un ensayo clínico intervencionista de fase Ib/IIa de ensayo de seguridad de aumento de dosis temprana con VST del SARS-CoV-2.
Este es un brazo independiente del estudio Define y no se comparará con ningún otro apéndice del ensayo.
Se administrará una estrategia de aumento de dosis de 2x104 células/kg a 2x106 células/kg (basado en un peso estándar de 75 kg) a pacientes con infección por COVID-19, y se realizará un seguimiento de los pacientes para garantizar su seguridad.
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Los VST alogénicos de SARS-CoV-2 se fabrican en un proceso de una sola etapa directamente a partir del material de partida obtenido de personas adecuadas recuperadas después de COVID-19.
Este es un ensayo clínico intervencionista de fase Ib/IIa de ensayo de seguridad de aumento de dosis temprana con VST del SARS-CoV-2.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La seguridad de las terapias candidatas en pacientes con COVID-19 mediante la medición de cambios fisiológicos en el sistema circulatorio y respiratorio.
Periodo de tiempo: Hasta 16 días después del tratamiento
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Medir los signos vitales (presión arterial/frecuencia cardíaca/temperatura y frecuencia respiratoria)
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Hasta 16 días después del tratamiento
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La seguridad de las terapias candidatas en pacientes con COVID-19 mediante el registro del número de eventos adversos relacionados con el tratamiento.
Periodo de tiempo: Hasta 90 días después del tratamiento
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Registre el número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento
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Hasta 90 días después del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medición de la PK de los tratamientos de prueba propuestos en pacientes con COVID-19.
Periodo de tiempo: 6 meses
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Mida la concentración plasmática máxima [Cmax] en muestras de sangre.
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6 meses
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Mida un cambio en la expresión de biomarcadores de coagulación clave en la sangre de pacientes con COVID-19 durante y después del período de tratamiento.
Periodo de tiempo: 6 meses
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Cambio en la expresión o actividad de los marcadores de coagulación en muestras de sangre en serie tomadas antes, durante y después del tratamiento.
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6 meses
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Mida un cambio en la expresión de citocinas clave en la sangre de pacientes con COVID-19 durante y después del período de tratamiento.
Periodo de tiempo: 6 meses
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Cambio en la expresión o actividad de citocinas inflamatorias en muestras de sangre seriadas tomadas antes, durante y después del tratamiento.
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6 meses
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Evaluar la mejora o deterioro de los pacientes en cada brazo de tratamiento.
Periodo de tiempo: 16 dias
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Registre los cambios en la puntuación de National Early Warning Score (NEWS) 2.
La escala es de 0 a 20, con un número más alto que indica un mayor riesgo de morbilidad.
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16 dias
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Evaluar el número de días sin oxígeno.
Periodo de tiempo: 16 dias
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Duración (días) del uso de oxígeno
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16 dias
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Evaluar la incidencia de cualquier forma de uso de ventilación nueva.
Periodo de tiempo: 16 dias
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Duración (días) de ventilación
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16 dias
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Para evaluar los días sin ventilador
Periodo de tiempo: 16 dias
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Duración de los días sin ventilación. • Incidencia de cualquier forma de nuevo uso de ventilación y duración (días) del nuevo uso de ventilación. |
16 dias
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Cambio en la relación entre la saturación de oxígeno y la fracción de concentración de oxígeno inspirado (SpO2/FiO2)
Periodo de tiempo: 16 dias
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SpO2/FiO2, medida diariamente desde la aleatorización hasta el día 15, el alta hospitalaria o la muerte
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16 dias
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Para evaluar la carga viral del SARS-CoV-2.
Periodo de tiempo: 15 días
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Determinación cualitativa y cuantitativa de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en hisopado orofaríngeo/nasal/de saliva durante la hospitalización los días 1, 3, 5, 8, 11, 15.
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15 días
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Para evaluar el tiempo de alta
Periodo de tiempo: 16 dias
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Duración de la estancia hospitalaria total • Duración hasta el alta después del tratamiento |
16 dias
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Evaluar el uso de diálisis renal o hemofiltración para cada brazo de tratamiento.
Periodo de tiempo: 16 dias
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Requisito de registro para diálisis renal o hemofiltración
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16 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kev Dhaliwal, University of Edinburgh
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Kreuzberger N, Hirsch C, Chai KL, Tomlinson E, Khosravi Z, Popp M, Neidhardt M, Piechotta V, Salomon S, Valk SJ, Monsef I, Schmaderer C, Wood EM, So-Osman C, Roberts DJ, McQuilten Z, Estcourt LJ, Skoetz N. SARS-CoV-2-neutralising monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 2;9(9):CD013825. doi: 10.1002/14651858.CD013825.pub2.
- Cooper RS, Fraser AR, Smith L, Burgoyne P, Imlach SN, Jarvis LM, Turner DM, Zahra S, Turner ML, Campbell JDM. Rapid GMP-Compliant Expansion of SARS-CoV-2-Specific T Cells From Convalescent Donors for Use as an Allogeneic Cell Therapy for COVID-19. Front Immunol. 2021 Jan 8;11:598402. doi: 10.3389/fimmu.2020.598402. eCollection 2020.
- Gaughan E, Quinn T, Bruce A, Antonelli J, Young V, Mair J, Akram A, Hirani N, Koch O, Mackintosh C, Norrie J, Dear JW, Dhaliwal K. Evaluation of new or repurposed treatments for COVID-19: protocol for the phase Ib/IIa DEFINE trial platform. BMJ Open. 2021 Dec 15;11(12):e054442. doi: 10.1136/bmjopen-2021-054442.
- Quinn TM, Gaughan EE, Bruce A, Antonelli J, O'Connor R, Li F, McNamara S, Koch O, MacKintosh C, Dockrell D, Walsh T, Blyth KG, Church C, Schwarze J, Boz C, Valanciute A, Burgess M, Emanuel P, Mills B, Rinaldi G, Hardisty G, Mills R, Findlay EG, Jabbal S, Duncan A, Plant S, Marshall ADL, Young I, Russell K, Scholefield E, Nimmo AF, Nazarov IB, Churchill GC, McCullagh JSO, Ebrahimi KH, Ferrett C, Templeton K, Rannard S, Owen A, Moore A, Finlayson K, Shankar-Hari M, Norrie J, Parker RA, Akram AR, Anthony DC, Dear JW, Hirani N, Dhaliwal K. Randomised controlled trial of intravenous nafamostat mesylate in COVID pneumonitis: Phase 1b/2a experimental study to investigate safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. EBioMedicine. 2022 Feb;76:103856. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.103856. Epub 2022 Feb 11.
- Gaughan EE, Quinn TM, Mills A, Bruce AM, Antonelli J, MacKinnon AC, Aslanis V, Li F, O'Connor R, Boz C, Mills R, Emanuel P, Burgess M, Rinaldi G, Valanciute A, Mills B, Scholefield E, Hardisty G, Findlay EG, Parker RA, Norrie J, Dear JW, Akram AR, Koch O, Templeton K, Dockrell DH, Walsh TS, Partridge S, Humphries D, Wang-Jairaj J, Slack RJ, Schambye H, Phung D, Gravelle L, Lindmark B, Shankar-Hari M, Hirani N, Sethi T, Dhaliwal K. An Inhaled Galectin-3 Inhibitor in COVID-19 Pneumonitis: A Phase Ib/IIa Randomized Controlled Clinical Trial (DEFINE). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Jan 15;207(2):138-149. doi: 10.1164/rccm.202203-0477OC.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Infecciones
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Neumonía Viral
- Neumonía
- Infecciones por coronavirus
- Infecciones por coronaviridae
- Infecciones por Nidovirales
- COVID-19
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Inhibidores de proteasa
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes del sistema sensorial
- Analgésicos no narcóticos
- Analgésicos
- Agentes antiinflamatorios no esteroides
- Anticoagulantes
- Inhibidores de la serina proteinasa
- Agentes inactivadores del complemento
- Inhibidores de tripsina
- Nafamostato
Otros números de identificación del estudio
- AC20063
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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