Målretting av risikofaktorer for diabetes hos personer med normalt kolesterol i blodet som bruker omega-3 fettsyrer

Type 2 (T2D) og kardiovaskulær sykdom (CVD) deler mange risikofaktorer, hvis akkumulering over år fører til sykdomsutbrudd. Men mens senking av plasmalavdensitetslipoproteinkolesterol (LDLC) er kardiobeskyttende, har nye bevis de siste 10 årene etablert en rolle for vanlige LDLC-senkende varianter og mye brukte hypokolesterolemiske statiner i høyere risiko for T2D. Dette reduserer den kardiobeskyttende rollen til lavplasma LDLC. Ettersom disse forholdene reduserer plasma-LDLC ved å øke vevsopptaket av LDL, ble en rolle for LDL-reseptor (LDLR)-vei foreslått. Imidlertid er underliggende mekanismer som gir økt risiko for T2D med oppregulert LDLR-vei, og ernæringsmessige tilnærminger for å behandle dem, uklare.

Den sentrale hypotesen som ble undersøkt i denne studien er at oppregulerende reseptormediert opptak av LDL på hvitt fettvev provoserer aktiveringen av en medfødt immunitetsvei (det nukleotidbindende domenet og leucinrik repeterende reseptor, som inneholder et Pyrin-domene 3 (NLRP3) inflammasom ) som fører til akkumulering av risikofaktorer for T2D hos personer med normal plasma LDLC. Dette kan behandles med 6-måneders tilskudd av omega-3-fettsyrer (omega-3).

For å undersøke denne hypotesen in vivo, ex vivo og in vitro, er det igangsatt en klinisk studie i forbindelse med mekanistiske grunnforskningsstudier ved Montreal Clinical Research Institute (IRCM). Førtiåtte frivillige vil bli rekruttert gjennom annonser i franske/engelske aviser og på nettet (f. Google, Facebook) og satt på et 6-måneders tilskudd på 3,6 g omega-3 per dag. Deltakerne vil bli stratifisert i 2 grupper (N=24/gruppe) med høyere og lavere hvitt fettvevs overflateekspresjon LDL-reseptorer (LDLR og CD36) ved bruk av median plasma PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) per kjønn. Plasma PSCK9 vil bli brukt ettersom etterforskere har vist at det er negativt assosiert med overflateuttrykk av hvitt fettvev av LDLR og CD36.

Varigheten av denne studien er omtrent 8 måneder (33 uker) delt inn i 5 deler:

A. Screening og evaluering av valgbarhet for studien

B. Vektstabilisering (+/- 2 kg endring over 4 uker) og bekreftelse på kvalifisering etter en medisinsk undersøkelse av IRCM-legesamarbeidspartnere.

C. Baseline-testing over 2 dager (1-4 ukers mellomrom) for å vurdere deltakernes risikofaktorer for T2D: hvitt fettvev NLRP3-inflammasomaktivitet, hvitt fettvevs fysiologi og funksjon (ex vivo etter en subkutan nålbiopsi), systemisk betennelse, diettfett clearance (etter et fettrikt måltid), og insulinsekresjon og følsomhet (ved gullstandard Botnia-klemmeteknikk). Deltakerne vil også bli fenotypebestemt for kroppssammensetning (ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri), hvileenergiforbruk (ved indirekte kalorimetri), kostinntak (av 3-dagers kostholdsjournaler) og fysisk aktivitetsnivå (ved et spørreskjema).

D. 24-ukers intervensjon med omega-3-fettsyretilskudd (3,6 g eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA), 2:1)

E. Testing etter intervensjon med start over 2 dager (1-4 ukers mellomrom) for å vurdere risikofaktorer for T2D som ble målt ved baseline.

Etterforskere antar at forsøkspersoner med lavt plasma PCSK9 (dvs. med høyere hvitt fettvev LDLR og CD36) vil ha høyere risikofaktorer for T2D ved baseline og at omega-3-intervensjonen vil eliminere gruppeforskjeller i disse risikofaktorene.