Inriktning på riskfaktorer för diabetes hos personer med normalt kolesterol i blodet som använder omega-3-fettsyror

Typ 2 (T2D) och hjärt-kärlsjukdom (CVD) delar många riskfaktorer, vars ackumulering över år leder till sjukdomsdebut. Men även om sänkning av plasmalågdensitetslipoproteinkolesterol (LDLC) är hjärtskyddande, har nya bevis under de senaste 10 åren etablerat en roll för vanliga LDLC-sänkande varianter och allmänt använda hypokolesterolemiska statiner i högre risk för T2D. Detta minskar den kardioskyddande rollen för lågplasma-LDLC. Eftersom dessa tillstånd minskar plasma-LDLC genom att öka vävnadsupptaget av LDL, föreslogs en roll för LDL-receptorn (LDLR). Men underliggande mekanismer som ger högre risk för T2D med uppreglerad LDLR-väg, och näringsmässiga metoder för att behandla dem är oklara.

Den centrala hypotesen som undersöktes i denna studie är att uppreglerande receptormedierat upptag av LDL på vit fettvävnad provocerar aktiveringen av en medfödd immunitetsväg (den nukleotidbindande domänen och den leucinrika repeterande receptorn, innehållande en Pyrin-domän 3 (NLRP3) inflammasom ) vilket leder till ackumulering av riskfaktorer för T2D hos patienter med normal plasma LDLC. Detta kan behandlas genom 6 månaders tillskott av omega-3-fettsyror (omega-3).

För att undersöka denna hypotes in vivo, ex vivo och in vitro har en klinisk prövning i samband med mekanistiska grundforskningsstudier inletts vid Montreal Clinical Research Institute (IRCM). Fyrtioåtta volontärer kommer att rekryteras genom annonser i franska/engelska tidningar och online (t.ex. Google, Facebook) och placeras på ett 6-månaders tillskott på 3,6 g omega-3 per dag. Deltagarna kommer att stratifieras i 2 grupper (N=24/grupp) med högre och lägre LDL-receptorer för ytexpression av vit fettvävnad (LDLR och CD36) med medianplasma PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin typ 9) per kön. Plasma PSCK9 kommer att användas eftersom utredare har visat att det är negativt associerat med ytuttryck av vit fettvävnad av LDLR och CD36.

Varaktigheten av denna studie är cirka 8 månader (33 veckor) uppdelad i 5 delar:

A. Screening och utvärdering av behörighet för studien

B. Viktstabilisering (+/- 2 kg förändring under 4 veckor) och bekräftelse på behörighet efter en medicinsk undersökning av IRCM-läkares medarbetare.

C. Baslinjetestning under 2 dagar (1-4 veckors mellanrum) för att bedöma deltagarnas riskfaktorer för T2D: vit fettvävnad NLRP3-inflammasomaktivitet, vit fettvävnads fysiologi och funktion (ex vivo efter en subkutan nålbiopsi), systemisk inflammation, dietfett clearance (efter en måltid med hög fetthalt) och insulinutsöndring och känslighet (genom Botnia-klämmans teknik). Deltagarna kommer också att fenotypas för kroppssammansättning (genom dubbelenergiröntgenabsorptiometri), viloenergiförbrukning (genom indirekt kalorimetri), dietintag (genom 3-dagars dietjournaler) och fysisk aktivitetsnivå (genom ett frågeformulär).

D. 24-veckors intervention med omega-3-fettsyratillskott (3,6 g eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA), 2:1)

E. Testning efter intervention med start över 2 dagar (1-4 veckors mellanrum) för att bedöma riskfaktorer för T2D som mättes vid baslinjen.

Utredare antar att försökspersoner med låg plasma-PCSK9 (dvs. med högre LDLR och CD36 för vit fettvävnad) kommer att ha högre riskfaktorer för T2D vid baslinjen och att omega-3-interventionen kommer att eliminera gruppskillnader i dessa riskfaktorer.