Durvalumab (MEDI4736) og Tremelimumab i kombinasjon med enten Y-90 SIRT eller TACE for mellomstadium HCC med Pick-the-winner design (IMMUWIN)

Inklusjonskriterier:

1. Kan gi skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år ved studiestart.
3. Kroppsvekt > 30 kg.
4. Multinodulær eller stor, ensom HCC, ikke kvalifisert for reseksjon eller lokal ablasjon.
5. Histologisk bekreftet diagnose av HCC.
6. Planlagt å motta lokoregional terapi som standardbehandling.
7. Minst ett målbart sykdomssted som definert av RECIST 1.1-kriterier med spiral CT-skanning eller MR.
8. Ingen tidligere systemisk anti-kreftbehandling.
9. Child-Pugh A.
10. Ytelsesstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
11. Forventet levealder på minst 12 uker.

12. Tilstrekkelig blodtall, leverenzymer og nyrefunksjon:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, absolutt nøytrofiltall ANC ≥ 1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm3), blodplater ≥ 100 (eller 75) x 109/L (> 75 000 per mm3);
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN;
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,25.
13. Albumin ≥ 31 g/dL.
14. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
15. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før prøvestart og må bruke to effektive prevensjonsformer hvis de er seksuelt aktive.
16. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som mottar IMP og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av undersøkelsesprodukter (durvalumab og tremelimumab). Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon).

17. Hvis pasienten har samtidig infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), oppfyller følgende kriterier:

    • Pasienter med HBV- eller HCV-infeksjon bør overvåkes for virale nivåer under studiedeltakelse;
    • Pasienter med påvisbart hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller påvisbart HBV-DNA bør ha HBV-DNA < 100 IE/ml og bør behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer. Kontrollerte (behandlede) hepatitt B-individer vil bli tillatt hvis de startet behandlingen senest på tidspunktet for registrering i studien og behandlingen fortsettes under studiedeltakelsen og i ≥ 6 måneder etter avsluttet studiebehandling;
    • HCV-pasienter med avansert HCC blir stort sett ikke behandlet for sin HCV-infeksjon. Pasienter behandlet for HCV anses imidlertid som egnet for inkludering dersom antiviral behandling er fullført før første administrasjon av studiemedikamentet.
18. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert

Ekskluderingskriterier:

1. Diffus HCC eller tilstedeværelse av vaskulær invasjon eller ekstrahepatisk spredning med følgende unntak:

   o Invasjon av en segmental portalvene eller levervener.

2. Pasienter med avansert leversykdom som definert nedenfor:

   o levercirrhose med stadium Child Pugh B og C.

3. Eventuelle kontraindikasjoner for hepatiske emboliseringsprosedyrer:

   • Kjent hepatofugal blodstrøm;
   • Kjent porto-systemisk shunt;
   • Nedsatt koagulasjonstest (blodplateantall < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Nyresvikt/insuffisiens som krever hemo- eller peritonealdialyse;
   • Kjent alvorlig ateromatose;
   • Total trombose eller total invasjon av hovedgrenen av portvenen.
4. Lokoregionale terapier pågår eller fullført < 4 uker før baseline-skanningen.

5. Anamnese med hjertesykdom:

   • Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2;
   • Aktiv koronararteriesykdom (CAD) (myokardinfarkt ≥ 6 måneder før studiestart er tillatt);
   • Hjertearytmier (grad > 2 NCI-CTCAE versjon 5.0) som er dårlig kontrollert med antiarytmisk behandling eller som krever pacemaker;
   • Ukontrollert hypertensjon;
   • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 4 uker før start av studiemedikamentet.
6. Trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet med unntak av trombose av en segmental portalvene.
7. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling, strålebehandling administrert < 4 uker før studiestart, endokrin- eller immunterapi eller bruk av andre undersøkelsesmidler.

8. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> prednison eller tilsvarende
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
9. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
10. Større kirurgi innen 4 uker etter oppstart av studien, og pasienter må ha kommet seg etter effekten av større kirurgi.
11. Pasienter med andre primærkreft, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen, med mindre de er behandlet kurativt og sykdomsfrie i 3 år eller lenger.
12. Enhver samtidig medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i studien vesentlig.
13. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
14. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA
15. Historie om allogen organtransplantasjon.
16. Psykiatriske lidelser eller endret mental status utelukker forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller overholdelse av studieprotokollen.
17. Symptomatiske hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er nødvendig i nærvær av tilsvarende symptomer.
18. Gravide eller ammende kvinner.
19. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

20. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
21. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av IMPene eller noen av bestanddelene i produktet.
22. Deltar for øyeblikket eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
23. Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig