Дурвалумаб (MEDI4736) и тремелимумаб в комбинации либо с Y-90 SIRT, либо с TACE для промежуточной стадии ГЦК с дизайном «выбери победителя» (IMMUWIN)

Критерии включения:

1. Возможность дать письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования.
3. Масса тела > 30 кг.
4. Многоузловой или крупный солитарный ГЦК, не поддающийся резекции или локальной абляции.
5. Гистологически подтвержденный диагноз ГЦК.
6. Запланирована локорегионарная терапия в качестве стандарта лечения.
7. По крайней мере, одно измеримое место заболевания, как определено критериями RECIST 1.1 с помощью спиральной КТ или МРТ.
8. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии.
9. Чайлд-Пью А.
10. Состояние работоспособности (PS) ≤ 1 (шкала ECOG).
11. Продолжительность жизни не менее 12 недель.

12. Адекватный анализ крови, ферменты печени и функция почек:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов АНК ≥1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3), тромбоциты ≥100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3);
    • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы (ВГН);
    • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN;
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,25.
13. Альбумин ≥ 31 г/дл.
14. Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина КК > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.
15. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала исследования и должны использовать две эффективные формы контрацепции, если они ведут активную половую жизнь.
16. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ИЛП и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов (дурвалумаб и тремелимумаб). Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции).

17. Если у пациента есть сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), он соответствует следующим критериям:

    • У пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС следует контролировать уровень вируса во время участия в исследовании;
    • Пациенты с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или обнаруживаемой ДНК ВГВ должны иметь ДНК ВГВ < 100 МЕ/мл и должны лечиться в соответствии с местными рекомендациями по лечению. Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены к участию, если они начали лечение в момент включения в исследование не позднее, чем позднее, и лечение будет продолжено во время участия в исследовании и в течение ≥ 6 месяцев после окончания лечения в исследовании;
    • Больные ВГС с поздней стадией ГЦК в большинстве случаев не лечатся от ВГС-инфекции. Однако пациенты, получавшие лечение от ВГС, считаются подходящими для включения, если противовирусная терапия была завершена до первого введения исследуемого препарата.
18. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая

Критерий исключения:

1. Диффузный ГЦК или наличие сосудистой инвазии или внепеченочного распространения со следующим исключением:

   o Инвазия сегментарной воротной вены или печеночных вен.

2. Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени, как определено ниже:

   о цирроз печени со стадиями Чайлд-Пью B и C.

3. Любые противопоказания к процедурам эмболизации печени:

   • Известный гепатофугальный кровоток;
   • Известный порто-системный шунт;
   • Нарушение теста на свертываемость (количество тромбоцитов < 70 тыс./л, МНО > 1,25);
   • Почечная недостаточность/недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа;
   • Известный тяжелый атероматоз;
   • Тотальный тромбоз или тотальная инвазия основной ветви воротной вены.
4. Локорегионарная терапия продолжается или завершена менее чем за 4 недели до исходного сканирования.

5. История сердечно-сосудистых заболеваний:

   • Застойная сердечная недостаточность > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   • Активная ишемическая болезнь сердца (ИБС) (допускается инфаркт миокарда ≥ 6 месяцев до включения в исследование);
   • Сердечные аритмии (степень > 2 NCI-CTCAE Version 5.0), которые плохо контролируются антиаритмической терапией или требуют кардиостимулятора;
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия;
   • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
6. Тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, за исключением тромбоза сегментарной воротной вены.
7. Предшествующая системная противораковая терапия, лучевая терапия, назначаемая менее чем за 4 недели до включения в исследование, эндокринная или иммунотерапия или использование других исследуемых агентов.

8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
9. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
10. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после начала исследования, и пациенты должны были оправиться от последствий обширного хирургического вмешательства.
11. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением адекватно пролеченного базального рака кожи или карциномы in situ шейки матки, за исключением случаев радикального лечения и отсутствия признаков заболевания в течение 3 лет или дольше.
12. Любое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в исследовании.
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
14. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С, пациенты с перенесенным или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
15. История аллогенной трансплантации органов.
16. Психические расстройства или измененное психическое состояние, препятствующие пониманию процесса получения информированного согласия и/или соблюдения протокола исследования.
17. Симптоматические метастазы в головной мозг. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг требуется при наличии соответствующих симптомов.
18. Беременные или кормящие женщины.
19. Пациенты с ослабленным иммунитетом, т.е. пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

20. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
21. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из ИЛП или любому из компонентов продукта.
22. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
23. Пациент, который был заключен в тюрьму или недобровольно