Durvalumab (MEDI4736) et Tremelimumab en association avec Y-90 SIRT ou TACE pour le CHC de stade intermédiaire avec conception Pick-the-winner

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
3. Poids corporel > 30 kg.
4. CHC multinodulaire ou volumineux, solitaire, non éligible à la résection ou à l'ablation locale.
5. Diagnostic histologiquement confirmé de CHC.
6. Prévu pour recevoir une thérapie locorégionale comme norme de soins.
7. Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECIST 1.1 avec tomodensitométrie en spirale ou IRM.
8. Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur.
9. Child-Pugh A.
10. Statut de performance (PS) ≤ 1 (échelle ECOG).
11. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

12. Numération sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, nombre absolu de neutrophiles ANC ≥1,5 (ou 1,0) x (> 1500 par mm3), plaquettes ≥100 (ou 75) x 109/L (>75 000 par mm3) ;
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ;
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN ;
    • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,25.
13. Albumine ≥ 31 g/dL.
14. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou Clairance de la créatinine calculée CL > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
15. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai et doivent utiliser deux formes efficaces de contraception si elles sont sexuellement actives.
16. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant IMP et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de produits expérimentaux (durvalumab et tremelimumab). Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception).

17. Si le patient a une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), répond aux critères suivants :

    • Les patients infectés par le VHB ou le VHC doivent être surveillés pour les niveaux viraux pendant la participation à l'étude ;
    • Les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détectable ou un ADN du VHB détectable doivent avoir un ADN du VHB < 100 UI/ml et doivent être pris en charge conformément aux directives de traitement locales. Les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils ont commencé le traitement au moment de l'inscription à l'étude au plus tard et si le traitement est poursuivi pendant la participation à l'étude et pendant ≥ 6 mois après la fin du traitement de l'étude ;
    • Les patients VHC atteints d'un CHC avancé ne sont généralement pas traités pour leur infection par le VHC. Cependant, les patients traités pour le VHC sont considérés comme pouvant être inclus si le traitement antiviral a été terminé avant la première administration du médicament à l'étude.
18. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris

Critère d'exclusion:

1. CHC diffus ou présence d'invasion vasculaire ou de propagation extrahépatique à l'exception suivante :

   o Envahissement d'une veine porte segmentaire ou de veines hépatiques.

2. Patients atteints d'une maladie hépatique avancée telle que définie ci-dessous :

   o cirrhose du foie avec stade Child Pugh B et C.

3. Contre-indications éventuelles aux procédures d'embolisation hépatique :

   • Flux sanguin hépatofuge connu ;
   • Shunt porto-systémique connu ;
   • Test de coagulation avec facultés affaiblies (numération plaquettaire < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Insuffisance/insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ;
   • Athéromatose sévère connue ;
   • Thrombose totale ou envahissement total de la branche principale de la veine porte.
4. Thérapies locorégionales en cours ou terminées < 4 semaines avant l'examen initial.

5. Antécédents cardiaques :

   • Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA) ;
   • Maladie coronarienne active (CAD) (l'infarctus du myocarde ≥ 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé);
   • Arythmies cardiaques (Grade > 2 NCI-CTCAE Version 5.0) mal contrôlées par un traitement anti-arythmique ou nécessitant un stimulateur cardiaque ;
   • Hypertension non contrôlée ;
   • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
6. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de la thrombose d'une veine porte segmentaire.
7. Traitement anticancéreux systémique antérieur, radiothérapie administrée < 4 semaines avant l'entrée à l'étude, endocrinothérapie ou immunothérapie ou utilisation d'autres agents expérimentaux.

8. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
   • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
9. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
10. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début de l'étude et les patients doivent avoir récupéré des effets de la chirurgie majeure.
11. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, à l'exception d'un cancer basal de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, à moins d'un traitement curatif et sans maladie depuis 3 ans ou plus.
12. Toute condition médicale coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude.
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
14. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C, patients ayant un passé ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
15. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
16. Troubles psychiatriques ou état mental altéré empêchant la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou le respect du protocole d'étude.
17. Métastases cérébrales symptomatiques. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales est nécessaire en présence de symptômes correspondants.
18. Femmes enceintes ou allaitantes.
19. Patients immunodéprimés, par ex. patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

20. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
21. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des IMP ou à l'un des constituants du produit.
22. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
23. Patient incarcéré ou involontairement