Durvalumab (MEDI4736) y Tremelimumab en combinación con Y-90 SIRT o TACE para CHC en etapa intermedia con diseño de elección del ganador

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
3. Peso corporal > 30 kg.
4. HCC multinodular o grande, solitario, no elegible para resección o ablación local.
5. Diagnóstico histológicamente confirmado de CHC.
6. Programado para recibir terapia locorregional como estándar de atención.
7. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST 1.1 con tomografía computarizada en espiral o resonancia magnética.
8. Sin tratamiento sistémico previo contra el cáncer.
9. Child-Pugh A.
10. Estado funcional (PS) ≤ 1 (escala ECOG).
11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

12. Hemograma adecuado, enzimas hepáticas y función renal:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ANC ≥1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3), plaquetas ≥100 (o 75) x 109/L (>75 000 por mm3);
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN;
    • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,25.
13. Albúmina ≥ 31 g/dL.
14. Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o Depuración de creatinina calculada CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina.
15. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo del ensayo y deben usar dos métodos anticonceptivos efectivos si son sexualmente activas.
16. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben IMP y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de los productos en investigación (durvalumab y tremelimumab). Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción).

17. Si el paciente tiene infección concurrente por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), cumple con los siguientes criterios:

    • Los pacientes con infección por VHB o VHC deben ser monitoreados para niveles virales durante la participación en el estudio;
    • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B detectable (HBsAg) o ADN del VHB detectable deben tener ADN del VHB < 100 UI/ml y deben ser tratados de acuerdo con las pautas de tratamiento locales. Se permitirán sujetos con hepatitis B controlados (tratados) si comenzaron el tratamiento en el momento de la inscripción en el estudio a más tardar y el tratamiento continúa durante la participación en el estudio y durante ≥ 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio;
    • La mayoría de los pacientes con VHC con HCC avanzado no reciben tratamiento para su infección por VHC. Sin embargo, los pacientes tratados para el VHC se consideran aptos para su inclusión si la terapia antiviral se completó antes de la primera administración del fármaco del estudio.
18. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido

Criterio de exclusión:

1. CHC difuso o presencia de invasión vascular o diseminación extrahepática con la siguiente excepción:

   o Invasión de una vena porta segmentaria o venas hepáticas.

2. Pacientes con enfermedad hepática avanzada como se define a continuación:

   o cirrosis hepática con estadio Child Pugh B y C.

3. Cualquier contraindicación para los procedimientos de embolización hepática:

   • Flujo sanguíneo hepatofugo conocido;
   • Shunt portosistémico conocido;
   • Prueba de coagulación alterada (recuento de plaquetas < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Fallo/insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal;
   • ateromatosis grave conocida;
   • Trombosis total o invasión total de la rama principal de la vena porta.
4. Terapias locorregionales en curso o completadas < 4 semanas antes de la exploración inicial.

5. Antecedentes de enfermedad cardiaca:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA);
   • enfermedad de las arterias coronarias (EAC) activa (infarto de miocardio ≥ 6 meses antes del ingreso al estudio está permitido);
   • Arritmias cardíacas (Grado > 2 NCI-CTCAE Versión 5.0) que están mal controladas con terapia antiarrítmica o que requieren marcapasos;
   • Hipertensión no controlada;
   • Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
6. Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
7. Terapia anticancerígena sistémica anterior, radioterapia administrada < 4 semanas antes del ingreso al estudio, terapia endocrina o inmunoterapia o uso de otros agentes en investigación.

8. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
9. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía mayor.
11. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel basal tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que reciba tratamiento curativo y esté libre de enfermedad durante 3 años o más.
12. Cualquier condición médica coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio.
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
14. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, Pacientes con un pasado o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC
15. Historia del trasplante alogénico de órganos.
16. Trastornos psiquiátricos o alteración del estado mental que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o el cumplimiento del protocolo del estudio.
17. Metástasis cerebrales sintomáticas. Se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales en presencia de los síntomas correspondientes.
18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
19. Pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

20. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
21. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los IMP o cualquiera de los componentes del producto.
22. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
23. Paciente que ha sido encarcelado o involuntariamente