Durwalumab (MEDI4736) i Tremelimumab w połączeniu z Y-90 SIRT lub TACE w pośrednim stadium HCC z projektem typu „wybierz zwycięzcę”

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i wszelkich lokalnie wymaganych zezwoleń (dyrektywa UE o ochronie danych w UE) uzyskanych od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
3. Masa ciała > 30 kg.
4. Wieloguzkowy lub duży, pojedynczy HCC, niekwalifikujący się do resekcji lub miejscowej ablacji.
5. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC.
6. Zaplanowana terapia lokoregionalna jako standard opieki.
7. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
8. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.
9. Child-Pugh A.
10. Stan sprawności (PS) ≤ 1 (skala ECOG).
11. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.

12. Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili ANC ≥1,5 (lub 1,0) x (> 1500 na mm3), płytki krwi ≥100 (lub 75) x 109/l (>75 000 na mm3);
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN);
    • AspAT (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤5 x GGN;
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,25.
13. Albumina ≥ 31 g/dl.
14. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny CL>40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania i muszą stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji, jeśli są aktywne seksualnie.
16. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący IMP i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych produktów (durwalumabu i tremelimumabu). Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji).

17. Jeśli pacjent ma współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), spełnia następujące kryteria:

    • Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV powinni być monitorowani pod kątem obecności wirusa podczas udziału w badaniu;
    • Pacjenci z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wykrywalnym DNA HBV powinni mieć DNA HBV < 100 j.m./ml i powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Kontrolowani (leczeni) pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczeni, jeśli najpóźniej rozpoczęli leczenie w momencie włączenia do badania, a leczenie jest kontynuowane podczas udziału w badaniu i przez ≥ 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania;
    • Pacjenci HCV z zaawansowanym HCC w większości nie są leczeni z powodu zakażenia HCV. Jednak pacjentów leczonych z powodu HCV uważa się za odpowiednich do włączenia, jeśli terapia przeciwwirusowa została zakończona przed pierwszym podaniem badanego leku.
18. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym

Kryteria wyłączenia:

1. Rozlany HCC lub obecność naciekania naczyń lub rozprzestrzeniania się pozawątrobowego z następującym wyjątkiem:

   o Inwazja segmentowej żyły wrotnej lub żył wątrobowych.

2. Pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

   o marskość wątroby w stadium B i C Child-Pugh.

3. Ewentualne przeciwwskazania do zabiegów embolizacji wątroby:

   • Znany przepływ krwi przez wątrobę;
   • Znany przeciek wrotno-systemowy;
   • Zaburzony test krzepnięcia (liczba płytek krwi < 70 Thsd/l, INR > 1,25);
   • Niewydolność/niewydolność nerek wymagająca hemo- lub dializy otrzewnowej;
   • Znana ciężka miażdżyca;
   • Całkowita zakrzepica lub całkowita inwazja głównej gałęzi żyły wrotnej.
4. Trwające lub zakończone terapie lokoregionalne < 4 tygodnie przed badaniem wyjściowym.

5. Historia chorób serca:

   • zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA);
   • czynna choroba wieńcowa (CAD) (dopuszczalny jest zawał mięśnia sercowego ≥ 6 miesięcy przed włączeniem do badania);
   • Zaburzenia rytmu serca (stopień > 2 wg NCI-CTCAE wersja 5.0), które są słabo kontrolowane za pomocą terapii antyarytmicznej lub wymagają stymulatora serca;
   • Niekontrolowane nadciśnienie;
   • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
6. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem zakrzepicy segmentowej żyły wrotnej.
7. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, radioterapia podana < 4 tygodnie przed włączeniem do badania, hormonoterapia lub immunoterapia lub stosowanie innych badanych leków.

8. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
   • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
9. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
10. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków poważnej operacji.
11. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnej skóry lub raka in situ szyjki macicy, chyba że są leczeni wyleczalnie i są wolni od choroby przez 3 lata lub dłużej.
12. Wszelkie współistniejące schorzenia, które w ocenie badacza znacznie zwiększą ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu.
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
14. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C, pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
15. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
16. Zaburzenia psychiczne lub zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie procesu świadomej zgody i/lub przestrzeganie protokołu badania.
17. Objawowe przerzuty do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu jest wymagany w obecności odpowiednich objawów.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
19. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

20. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
21. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z IMP lub którykolwiek ze składników produktu.
22. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
23. Pacjent, który został osadzony w więzieniu lub niedobrowolnie