Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab in Kombination mit entweder Y-90 SIRT oder TACE für HCC im mittleren Stadium mit Pick-the-Winner-Design

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und jede lokal erforderliche Genehmigung (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU) zu erteilen, die vom Probanden eingeholt wurde, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
3. Körpergewicht > 30 kg.
4. Multinoduläres oder großes, solitäres HCC, das nicht für eine Resektion oder lokale Ablation geeignet ist.
5. Histologisch bestätigte Diagnose von HCC.
6. Geplant, eine lokoregionäre Therapie als Behandlungsstandard zu erhalten.
7. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß RECIST 1.1-Kriterien mit Spiral-CT oder MRT.
8. Keine vorherige systemische Krebstherapie.
9. Child-Pugh A.
10. Leistungsstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-Skala).
11. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

12. Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl ANC ≥ 1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm3), Blutplättchen ≥ 100 (oder 75) x 109/l (> 75.000 pro mm3);
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein;
    • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,25.
13. Albumin ≥ 31 g/dl.
14. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
15. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind.
16. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die IMP erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Prüfpräparate (Durvalumab und Tremelimumab) an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung).

17. Wenn der Patient gleichzeitig eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) hat, erfüllt er die folgenden Kriterien:

    • Patienten mit einer HBV- oder HCV-Infektion sollten während der Studienteilnahme auf Viruswerte überwacht werden;
    • Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder nachweisbarer HBV-DNA sollten einen HBV-DNA-Wert < 100 IE/ml aufweisen und gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien behandelt werden. Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die Behandlung spätestens zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie begonnen haben und die Behandlung während der Studienteilnahme und für ≥ 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung fortgesetzt wird;
    • HCV-Patienten mit fortgeschrittenem HCC werden meist nicht wegen ihrer HCV-Infektion behandelt. Patienten, die wegen HCV behandelt wurden, werden jedoch als geeignet für die Aufnahme angesehen, wenn die antivirale Therapie vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
18. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich

Ausschlusskriterien:

1. Diffuses HCC oder Vorhandensein einer Gefäßinvasion oder extrahepatischen Ausbreitung mit der folgenden Ausnahme:

   o Invasion einer segmentalen Pfortader oder Lebervenen.

2. Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung wie unten definiert:

   o Leberzirrhose im Stadium Child Pugh B und C.

3. Jegliche Kontraindikationen für hepatische Embolisationsverfahren:

   • Bekannter hepatofugaler Blutfluss;
   • Bekannter portosystemischer Shunt;
   • Gerinnungstest (Thrombozytenzahl < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Nierenversagen/-insuffizienz, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert;
   • Bekannte schwere Atheromatose;
   • Totale Thrombose oder totale Invasion des Hauptasts der Pfortader.
4. Laufende oder abgeschlossene lokoregionäre Therapien < 4 Wochen vor dem Ausgangsscan.

5. Geschichte der Herzerkrankung:

   • Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2;
   • Aktive koronare Herzkrankheit (KHK) (Myokardinfarkt ≥ 6 Monate vor Studieneintritt ist erlaubt);
   • Herzrhythmusstörungen (Grad > 2 NCI-CTCAE Version 5.0), die mit einer antiarrhythmischen Therapie schlecht kontrolliert werden oder einen Herzschrittmacher erfordern;
   • Unkontrollierter Bluthochdruck;
   • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments.
6. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme einer Thrombose einer segmentalen Pfortader.
7. Vorherige systemische Krebstherapie, Strahlentherapie < 4 Wochen vor Studienbeginn, endokrine oder Immuntherapie oder Anwendung anderer Prüfsubstanzen.

8. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
9. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
10. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie, und die Patienten müssen sich von den Auswirkungen des größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben.
11. Patienten mit sekundärem Primärtumor, ausgenommen angemessen behandelter basaler Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, es sei denn, sie werden kurativ behandelt und sind seit 3 ​​Jahren oder länger krankheitsfrei.
12. Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko erheblich erhöht.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
14. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, Patienten mit einer früheren oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
15. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
16. Psychiatrische Störungen oder veränderter Geisteszustand, die das Verständnis des Einwilligungsprozesses und/oder die Einhaltung des Studienprotokolls ausschließen.
17. Symptomatische Hirnmetastasen. Bei entsprechender Symptomatik ist ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen erforderlich.
18. Schwangere oder stillende Frauen.
19. Immungeschwächte Patienten, z. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

20. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der IMPs oder einen der Bestandteile des Produkts.
22. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
23. Patient, der inhaftiert oder unfreiwillig war