Durvalumab (MEDI4736) 和 Tremelimumab 与 Y-90 SIRT 或 TACE 联合用于中期 HCC，采用优胜者设计

纳入标准：

1. 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前，能够提供从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（欧盟的欧盟数据隐私指令）。
2. 进入研究时年龄 ≥ 18 岁。
3. 体重> 30 公斤。
4. 多结节性或大的孤立性 HCC，不适合切除或局部消融。
5. 经组织学确诊为 HCC。
6. 计划接受局部治疗作为标准治疗。
7. 根据 RECIST 1.1 标准用螺旋 CT 扫描或 MRI 定义的至少一个可测量的疾病部位。
8. 既往无全身抗癌治疗。
9. Child-Pugh A.
10. 表现状态 (PS) ≤ 1（ECOG 量表）。
11. 预期寿命至少为 12 周。

12. 足够的血细胞计数、肝酶和肾功能：

    • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，中性粒细胞绝对计数 ANC ≥1.5（或 1.0）x（> 1500/mm3），血小板 ≥100（或 75）x 109/L（>75,000/mm3）；
    • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)；
    • AST (SGOT)、ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下，它必须 ≤ 5x ULN；
    • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.25。
13. 白蛋白 ≥ 31 g/dL。
14. 测量的肌酐清除率 (CL) > 40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集计算的肌酐清除率 CL > 40 mL/min 以确定肌酐清除率。
15. 具有生殖潜力的女性患者必须在试验开始前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性，并且如果性活跃则必须使用两种有效的避孕方法。
16. 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 IMP 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品（durvalumab 和 tremelimumab）后坚持避孕 7 个月。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育的女性）以及无精子症男性不需要避孕）。

17. 如果患者同时感染乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），则符合以下标准：

    • 在参与研究期间，应监测 HBV 或 HCV 感染患者的病毒水平；
    • 可检测到乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或可检测到 HBV DNA 的患者的 HBV DNA 应 < 100 IU/ml，并应按照当地治疗指南进行管理。 如果受控（治疗）乙型肝炎受试者最迟在入组研究时开始治疗，并且在研究参与期间和研究治疗结束后继续治疗≥ 6 个月，则将被允许；
    • 患有晚期 HCC 的 HCV 患者大多未接受 HCV 感染治疗。 然而，如果在首次给予研究药物之前已经完成抗病毒治疗，则认为接受 HCV 治疗的患者适合纳入。
18. 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括

排除标准：

1. 弥漫性 HCC 或存在血管侵犯或肝外扩散，但以下情况除外：

   o 侵犯节段性门静脉或肝静脉。

2. 患有如下定义的晚期肝病的患者：

   o 肝硬化伴 Child Pugh B 和 C 期。

3. 肝栓塞手术的任何禁忌症：

   • 已知的离肝血流量；
   • 已知的门体分流术；
   • 凝血功能受损测试（血小板计数 < 70 Thsd/L，INR > 1.25）；
   • 需要血液或腹膜透析的肾功能衰竭/功能不全；
   • 已知严重的动脉粥样硬化；
   • 门静脉主要分支完全血栓形成或完全侵犯。
4. 在基线扫描前 4 周内正在进行或完成的局部区域治疗。

5. 心脏病史：

   • 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级；
   • 活动性冠状动脉疾病（CAD）（允许入组前≥6个月的心肌梗塞）；
   • 抗心律失常治疗控制不佳或需要起搏器的心律失常（等级 > 2 NCI-CTCAE 版本 5.0）；
   • 不受控制的高血压；
   • 研究药物开始前 4 周内有临床意义的胃肠道出血。
6. 研究药物首次给药前 6 个月内的血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞，节段性门静脉血栓形成除外。
7. 先前的全身抗癌治疗、在进入研究前 4 周内进行的放疗、内分泌或免疫治疗或使用其他研究药物。

8. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

   • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
   • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
9. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
10. 在研究开始后 4 周内进行过大手术，并且患者必须已从大手术的影响中恢复过来。
11. 患有第二原发癌的患者，除非经过充分治疗的基底皮肤癌或宫颈原位癌，除非经过治愈性治疗且无病 3 年或更长时间。
12. 研究者判断将显着增加与患者参与研究相关的风险的任何并存医疗状况。
13. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
14. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知的 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎、既往或有病史的患者已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
15. 同种异体器官移植史。
16. 精神障碍或精神状态改变妨碍了对知情同意过程的理解和/或对研究方案的遵守。
17. 有症状的脑转移。 在存在相应症状的情况下，需要进行扫描以确认不存在脑转移。
18. 孕妇或哺乳期妇女。
19. 免疫力低下的患者，例如 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。

20. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
21. 已知对任何 IMP 或产品的任何成分过敏或超敏反应。
22. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。
23. 被监禁或非自愿的患者