Durvalumab (MEDI4736) a tremelimumab v kombinaci buď s Y-90 SIRT nebo TACE pro HCC ve středním stádiu s designem typu Pick-the-winner

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
3. Tělesná hmotnost > 30 kg.
4. Multinodulární nebo velký, solitární HCC, nevhodný pro resekci nebo lokální ablaci.
5. Histologicky potvrzená diagnóza HCC.
6. Naplánováno na příjem lokoregionální terapie jako standardní péče.
7. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění definované kritérii RECIST 1.1 se spirálním CT skenem nebo MRI.
8. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba.
9. Child-Pugh A.
10. Stav výkonu (PS) ≤ 1 (stupnice ECOG).
11. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

12. Přiměřený krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolutní počet neutrofilů ANC ≥1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm3), krevní destičky ≥100 (nebo 75) x 109/l (>75 000 na mm3);
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN;
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,25.
13. Albumin ≥ 31 g/dl.
14. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
15. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie a musí používat dvě účinné formy antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní.
16. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají IMP a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnocených přípravků (durvalumab a tremelimumab). Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.

17. Pokud má pacient souběžnou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), splňuje následující kritéria:

    • Pacienti s infekcí HBV nebo HCV by měli být během účasti ve studii sledováni na virové hladiny;
    • Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo detekovatelnou HBV DNA by měli mít HBV DNA < 100 IU/ml a měli by být léčeni podle místních pokynů pro léčbu. Kontrolovaným (léčeným) subjektům s hepatitidou B bude povoleno, pokud zahájili léčbu nejpozději v časovém bodě zařazení do studie a léčba bude pokračovat během účasti ve studii a po dobu ≥ 6 měsíců po ukončení léčby ve studii;
    • HCV pacienti s pokročilým HCC většinou nejsou léčeni pro HCV infekci. Pacienti léčení pro HCV jsou však považováni za vhodné pro zařazení, pokud byla antivirová terapie dokončena před prvním podáním studovaného léku.
18. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně

Kritéria vyloučení:

1. Difuzní HCC nebo přítomnost vaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření s následující výjimkou:

   o Invaze do segmentální portální žíly nebo jaterních žil.

2. Pacienti s pokročilým onemocněním jater, jak je definováno níže:

   o jaterní cirhóza ve stádiu Child Pugh B a C.

3. Jakékoli kontraindikace pro jaterní embolizaci:

   • Známý hepatofugální průtok krve;
   • Známý portosystémový zkrat;
   • Zhoršený test srážlivosti (počet krevních destiček < 70 tis./l, INR > 1,25);
   • Renální selhání/nedostatečnost vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu;
   • Známá těžká ateromatóza;
   • Totální trombóza nebo totální invaze hlavní větve portální žíly.
4. Lokoregionální terapie probíhající nebo dokončené < 4 týdny před základním skenováním.

5. Srdeční onemocnění v anamnéze:

   • Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2;
   • Aktivní onemocnění koronárních tepen (CAD) (infarkt myokardu ≥ 6 měsíců před vstupem do studie je povolen);
   • Srdeční arytmie (stupeň > 2 NCI-CTCAE verze 5.0), které jsou špatně kontrolovány antiarytmickou terapií nebo vyžadují kardiostimulátor;
   • Nekontrolovaná hypertenze;
   • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
6. Trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného léku, s výjimkou trombózy segmentální portální žíly.
7. Předchozí systémová protinádorová terapie, radioterapie podávaná < 4 týdny před vstupem do studie, endokrinní nebo imunoterapie nebo použití jiných zkoumaných látek.

8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
9. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
10. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studie a pacienti se museli zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku.
11. Pacienti s druhým primárním karcinomem, s výjimkou adekvátně léčeného bazálního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku, pokud nejsou kurativní a bez onemocnění po dobu 3 let nebo déle.
12. Jakýkoli koexistující zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta ve studii.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
14. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA
15. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
16. Psychiatrické poruchy nebo změněný duševní stav znemožňující pochopení procesu informovaného souhlasu a/nebo dodržování protokolu studie.
17. Symptomatické metastázy v mozku. Za přítomnosti odpovídajících příznaků je vyžadován sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz.
18. Těhotné nebo kojící ženy.
19. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

20. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
21. Známá alergie nebo přecitlivělost na některý z hodnocených léčivých přípravků nebo na kteroukoli složku přípravku.
22. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
23. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně