Durvalumabe (MEDI4736) e Tremelimumabe em combinação com Y-90 SIRT ou TACE para HCC em estágio intermediário com design pick-the-winner

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
3. Peso corporal > 30 kg.
4. CHC multinodular ou grande, solitário, não elegível para ressecção ou ablação local.
5. Diagnóstico confirmado histologicamente de CHC.
6. Programado para receber terapia locorregional como padrão de atendimento.
7. Pelo menos um local mensurável da doença conforme definido pelos critérios RECIST 1.1 com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética.
8. Nenhuma terapia anticancerígena sistêmica prévia.
9. Child Pugh A.
10. Estado de desempenho (PS) ≤ 1 (escala ECOG).
11. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

12. Hemograma adequado, enzimas hepáticas e função renal:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos CAN ≥1,5 (ou 1,0) x (> 1500 por mm3), plaquetas ≥100 (ou 75) x 109/L (>75.000 por mm3);
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN);
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN;
    • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,25.
13. Albumina ≥ 31 g/dL.
14. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou Depuração de creatinina calculada CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
15. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo e devem usar duas formas eficazes de contracepção se forem sexualmente ativas.
16. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Os homens que recebem IMP e são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose dos produtos experimentais (durvalumabe e tremelimumabe). As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção).

17. Se o paciente tiver infecção concomitante pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV), atende aos seguintes critérios:

    • Pacientes com infecção por HBV ou HCV devem ser monitorados quanto aos níveis virais durante a participação no estudo;
    • Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B detectável (HBsAg) ou HBV DNA detectável devem ter HBV DNA < 100 UI/ml e devem ser tratados de acordo com as diretrizes locais de tratamento. Indivíduos com hepatite B controlados (tratados) serão permitidos se iniciarem o tratamento no momento da inscrição no estudo o mais tardar e o tratamento for continuado durante a participação no estudo e por ≥ 6 meses após o término do tratamento do estudo;
    • Os pacientes com HCV com HCC avançado, em sua maioria, não são tratados para sua infecção por HCV. No entanto, os pacientes tratados para HCV são considerados adequados para inclusão se a terapia antiviral tiver sido concluída antes da primeira administração do medicamento do estudo.
18. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo

Critério de exclusão:

1. CHC difuso ou presença de invasão vascular ou disseminação extra-hepática com a seguinte exceção:

   o Invasão de uma veia porta segmentar ou veias hepáticas.

2. Pacientes com doença hepática avançada, conforme definido abaixo:

   o cirrose hepática com estágio Child Pugh B e C.

3. Quaisquer contra-indicações para procedimentos de embolização hepática:

   • Fluxo sanguíneo hepatofugal conhecido;
   • Shunt porto-sistêmico conhecido;
   • Teste de coagulação prejudicado (contagem de plaquetas < 70 Thsd/L, INR > 1,25);
   • Insuficiência/insuficiência renal requerendo diálise hemo ou peritoneal;
   • ateromatose grave conhecida;
   • Trombose total ou invasão total do ramo principal da veia porta.
4. Terapias loco-regionais em andamento ou concluídas < 4 semanas antes da varredura inicial.

5. História de doença cardíaca:

   • Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2;
   • Doença arterial coronariana (DAC) ativa (infarto do miocárdio ≥ 6 meses antes da entrada no estudo é permitido);
   • Arritmias cardíacas (Grau > 2 NCI-CTCAE Versão 5.0) mal controladas com terapia antiarrítmica ou que requerem marca-passo;
   • Hipertensão descontrolada;
   • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo.
6. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de trombose de uma veia porta segmentar.
7. Terapia anticancerígena sistêmica prévia, radioterapia administrada < 4 semanas antes da entrada no estudo, imunoterapia ou endócrina ou uso de outros agentes em investigação.

8. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
9. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
10. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do estudo e os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia de grande porte.
11. Pacientes com segundo câncer primário, exceto câncer de pele basal adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero, a menos que tratados curativamente e livres de doença por 3 anos ou mais.
12. Qualquer condição médica coexistente que, no julgamento do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente no estudo.
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
14. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, pacientes com histórico ou infecção por VHB resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV
15. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
16. Distúrbios psiquiátricos ou estado mental alterado impedindo a compreensão do processo de consentimento informado e/ou conformidade com o protocolo do estudo.
17. Metástases cerebrais sintomáticas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais é necessária na presença de sintomas correspondentes.
18. Mulheres grávidas ou lactantes.
19. Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

20. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos IMPs ou qualquer um dos constituintes do produto.
22. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
23. Paciente que foi encarcerado ou involuntariamente